POINT DE VUE

Diagnostic génétique en neurologie : quelles nouveautés ?

Pr Guy Rouleau, Pr Gilles Defer

Auteurs et déclarations

18 mai 2018

Enregistré le 23 avril 2018, à Los Angeles, É.-U.

On dénombre plusieurs milliers de maladies génétiques avec des manifestations neurologiques. Quels sont les stratégies de dépistage actuelles et leur intérêt en pratique ? Le point avec le Pr Guy Rouleau, neurogénéticien.

TRANSCRIPTION

Gilles Defer — Bonjour et bienvenue, nous sommes à la 70e édition du congrès de l’American Academy of Neurology (AAN), à Los Angeles. Je suis en compagnie du professeur Guy Rouleau, neurogénéticien à l’Université McGill, à Montréal. Merci d’être avec nous pour cette discussion autour de la génétique et des maladies neurologiques [1].

Diagnostic génétique dans la maladie de Parkinson : âge et origine ethnique

Gilles Defer — Que peut-on dire aujourd’hui de l’utilité ou de la pratique du diagnostic génétique dans la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens ?

Guy Rouleau — Dans la maladie de Parkinson, environ 10 % des cas ont des facteurs génétiques très importants. Si on a des cas qui débutent avant l’âge de 40 ans, les tests génétiques sont nécessaires et on trouve souvent des mutations [du gène codant pour] la parkine, qui est un gène de forme récessive. Pour les patients âgés de 40 à 50 ans, on fait souvent des tests diagnostiques, mais on trouve rarement des anomalies génétiques. L’autre condition pour faire des tests génétiques est lorsqu’il y a plusieurs cas atteints dans une même famille. Et dans ces cas-là, on voit parfois des mutations sur d’autres gènes que la parkine — comme LRRK1, GBA, PINK, ou d’autres gènes de Parkinson.

Gilles Defer — Est-ce que, dans la démarche et l’approche du diagnostic génétique, l’origine ethnique a une importance particulière dans le raisonnement que vous êtes amené à faire et la manière dont vous allez rechercher, éventuellement, tel ou tel gène ?

Guy Rouleau — Oui, c’est très important. Par exemple, chez les patients d’origine juive ashkénaze, les mutations de GBA et LRRK1 représentent plus de 30 % de tous les cas de Parkinson. Chez ceux d’origine nord-africaine, non d’origine juive, LRRK1 est très fréquent. Et j’ai vu un poster, aujourd’hui à AAN, montrant par exemple que les mutations dans la synucléine n’existent pas chez les gens d’origine africaine, au moins aux États-Unis [2]. C’est important pour faire un diagnostic clair et de donner des conseils aux familles.

Gilles Defer — À ce titre-là, est-ce que vous pensez qu’il y a un vis-à-vis justement de cette origine ethnique ? Et est-ce que vous pensez qu’il y a des pistes qui n’ont pas été explorées ? On va sûrement trouver encore quelques gènes spécifiques de ces formes familiales liées à l’origine ethnique, ou est-ce peu probable ?

Guy Rouleau — Je pense que c’est probable. Par exemple, le gène PINK1 a été trouvé chez quelques familles originaires de Hollande et depuis peu dans d’autres familles. Mais c’est sûr que quand il y a un effet fondateur, on peut avoir un gène qui est particulièrement fréquent dans une population et qui peut être rare ailleurs. Alors, il y a encore du travail à faire...

Génétique des maladies rares : état des lieux

Gilles Defer — Passons maintenant aux maladies rares. C’est un énorme champ, il y a plusieurs milliers de maladies rares et très souvent il y a des manifestations neurologiques. Quel est aujourd’hui l’état des lieux de la génétique des maladies rares et quelles sont les perspectives ?

Guy Rouleau — Il y a environ 3000 maladies rares génétiques connues et on estime qu’il y en a encore 6000 à découvrir. Dans les maladies rares d’origine génétique, environ la moitié ont des manifestations neurologiques importantes. On parle de peut-être 4000-5000 différentes maladies génétiques avec des composantes neurologiques. Il en existe donc beaucoup et il y en a encore beaucoup à découvrir. On trouve aussi, à mesure qu’on étudie de plus en plus de cas, que le phénotype original devient de plus en plus flou. Par exemple, une maladie qui a été découverte au Québec, l’ARSACS [ataxie spastique de type Charlevoix-Saguenay], est une forme d’ataxie spastique présente au Québec, mais on a maintenant découvert que c’est une des ataxies les plus communes dans le monde entier, avec un spectre phénotypique très large, beaucoup plus large qu’on ne l’avait pensé au début. C’est vraiment la règle dans les différentes maladies neurogénétiques. Si on a quelqu’un qui a visiblement une maladie d’origine génétique, avec plusieurs personnes atteintes dans la famille ou quand par exemple il y a de la consanguinité, ce qui suggère que c’est peut-être une maladie génétique récessive, il est alors très important de considérer de faire des tests génétiques. Maintenant, si le phénotype est simple, on peut tester un ou deux gènes, mais avec l’expérience, on commence à regarder plutôt des panneaux de gènes et à regarder de plus en plus de gènes, parce que les phénotypes deviennent de plus en plus larges.

Gilles Defer — Justement, si on reste sur cette histoire de phénotype, ce que vous évoquez, pour que nos lecteurs comprennent bien, c’est que dans une même famille, pour une même mutation sur un même gène, on peut avoir des phénotypes extrêmement variés. C’est ça l’idée ?

Guy Rouleau — Oui. C’est plus la règle que l’exception, mais on peut aussi avoir, dans différentes familles, différentes mutations sur le même gène qui causent des phénotypes qui sont très variables. Alors, on dit que dans la famille « it does not breed true » [le phénotype parental ne se reproduit pas à l'identique] ; si c’est le même gène, mais avec différentes mutations, il peut y avoir encore plus de variabilité. Donc les tests génétiques deviennent très importants.

Progrès dans le screening génétique et interprétation des VUS

Gilles Defer — Un petit mot sur la technologie des tests génétiques ou la technique. Quels sont les grands progrès qui ont été faits ces dernières années en matière de screening génétique ?

Guy Rouleau — Je pense que le plus grand progrès est dans le séquençage à haut débit, ce qui fait que maintenant on peut, pour de moins en moins cher, séquencer de plus en plus de gènes, ce qui rend pratiques les tests pour des maladies comme la paraplégie spastique ou l’ataxie où il peut y avoir 50, 80, ou 100 gènes. C’est donc une technologie très importante. Mais il est important de comprendre qu’il n’y a aucune méthodologie qui découvre toutes les mutations. Quand on parle d’ataxies par exemple, il faut aussi tester spécifiquement les séquences répétées, les triplets, les triplets CAG. On ne trouve pas ça avec le séquençage moderne, donc il faut faire des tests spécifiques pour ça, et on ne trouve pas les délétions et les duplications non plus avec le séquençage, au moins pour l’instant. Il faut donc faire des tests comme le MLPA ou le CGH. Il faut toujours se souvenir qu’un test génétique est positif ou négatif, mais s’il est négatif, cela ne veut pas dire qu’il n’y a pas de mutations sur ce gène-là ou sur un autre gène.

Gilles Defer — Ce qui veut dire que si on a vraiment une forte suspicion clinique dans une famille par exemple, il faut aller au-delà du séquençage…

Guy Rouleau — Oui, il faut persister… dans la recherche.

Gilles Defer — Qu’en est-il des situations de « diagnostic moléculaire incertain » ? Et quelle est cette notion d’ailleurs ?

Guy Rouleau — Le terme anglais est VUS (variant of unknown significance, variant allélique de signification inconnue). Essentiellement, c’est lorsqu’on a un gène qui a ~10 000 paires de bases ; il y a peut-être des mutations qui ont été découvertes dans 5 % de ces bases-là qui causent une maladie. Mais si on trouve un variant dans une base où il n’y a jamais eu de variant décrit, on peut dire que « cela cause peut-être la maladie, mais peut-être aussi que c’est un variant normal dans la population », donc c’est un variant de signification inconnue. C’est vraiment problématique, et plus on séquence de gènes, plus on trouve de VUS, donc il peut y avoir toute sorte de programmes pour essayer de prédire si le variant peut ou non causer la maladie et prédire la pathogénicité de ce variant ; mais ces programmes ne remplacent pas le fait qu’il faut démontrer, chez les malades, que ce variant − ce changement de base, ce changement d’acide aminé − est associé à la maladie. En génétique, les VUS sont actuellement la raison la plus fréquente de consultation génétique. Les médecins font des tests génétiques, ils reçoivent des VUS et là ils ne savent pas quoi faire avec. Je pense qu’il faut faire très attention avec un VUS. Je peux illustrer avec un exemple… ce n’est pas en neurologie, mais j’ai une clinique de génétique en plus de neurogénétique, et on a vu une patiente qui avait reçu trois ans auparavant un test sur BRCA-1, qui prédispose au cancer du sein et de l’ovaire. Elle avait un VUS, donc un variant à fonction inconnue. On la voyait trois ans plus tard parce que ce VUS avait été alors reclassifié comme étant un polymorphe bénin, donc sans effet. On lui a annoncé la bonne nouvelle qu’elle avait ce variant-là, donc qu’il n’y avait pas de risque, qu’elle pouvait oublier les risques de cancer du sein et de l’ovaire. C’est alors qu’elle nous a dit que la semaine précédente, sa sœur, qui avait le même VUS, avait été opérée avec une mastectomie bilatérale et ovariectomie bilatérale prophylactiques parce que son médecin avait pensé que le VUS n’était pas un VUS, mais que c’était une mutation dans le gène. Donc, il faut faire très attention de ne pas sur-interpréter des VUS. Un VUS, c’est exactement ça, ce n’est pas un variant actionnable. On ne peut pas agir en ce basant sur un VUS – que ce soit en prophylaxie, comme dans ce cas-là, ou que ce soient pour des conseils génétiques à la famille, ou même des prédictions pronostiques.

Gilles Defer — On voit bien que l’expertise génétique est extrêmement importante et qu’effectivement il faut être très prudent dans les interprétations.

Quid de l’épignétique ?

Gilles Defer — Pour terminer, mais peut-être ma question peut paraître non conforme à tout ce qu’on vient de discuter : un mot sur l’épigénétique et les évolutions ?

Guy Rouleau — L’épigénétique, c’est essentiellement les effets de l’environnement. Donc, on a la génétique et l’environnement. Celui-ci affecte le génome via l’épigénétique et les effets épigénétiques sont sous plusieurs formes : méthylation de l’ADN, mais aussi changements des niveaux d’expression causés par la régulation des microARN, etc. Donc l’épigénétique, c’est finalement la trace ou le résultat de l’environnement. Ce n’est pas quelque chose qu’on peut vraiment traiter pour l’instant, mais c’est très important de comprendre l’interaction entre le génome et l’environnement.

Gilles Defer — Je suppose qu’il y a des exemples où l’environnement va favoriser l’expression ou l’émergence d’une anomalie génétique. Est-ce qu’on connaît des cas, dans l’expérimentation animale ou en clinique humaine, où l’environnement pourrait éteindre, « empêcher » ou retarder l’expression d’une anomalie génétique qui aurait dû s’exprimé par une maladie ?

Guy Rouleau — Pour ce qui est d’une maladie génétique qu’on ne développe pas grâce à l’environnement, je connais moins bien… mais par exemple dans la maladie de Parkinson, la consommation de café a un effet protecteur clair, définitif. Donc, si on boit du café, on a moins de risque de développer la maladie de Parkinson que si on ne boit pas de café.

Gilles Defer — La démonstration est-elle connue… sur le plan génétique ?

Guy Rouleau — Ce n’est pas génétique, c’est épigénétique. Mais le pathway épigénétique n’est pas connu. Un autre exemple, c’est le bilinguisme : quand on parle deux langues, on peut retarder le début de la démence de trois ans en moyenne. Donc c’est un autre effet épigénétique, on n’est pas certain de comment ça marche, mais cela a été démontré dans plusieurs études. Donc l’environnement a beaucoup d’influence sur la génétique, c’est sûr.

Gilles Defer — On va terminer par cette merveilleuse recommandation qu’il faut mettre les enfants très tôt à l’école pour apprendre deux langues, voire plus ! Merci beaucoup Pr Rouleau pour cet entretien très riche et tout à fait passionnant.

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....