SEP pédiatrique : quels sont les facteurs de risque ?

Enregistré le 24 avril 2018, à Los Angeles, É.-U.

Pourquoi certains patients développent une SEP vingt ans plus tôt que les autres? Quels sont les facteurs génétiques et environnementaux qui pourraient augmenter la susceptibilité à la maladie? Plusieurs hypothèses sont proposées par le Dr Emmanuelle Waubant qui mène une étude de suivi de patients pédiatriques aux États-Unis.

TRANSCRIPTION

Pierre Clavelou — Bonjour et bienvenue chez Medscape en direct de l’Académie Américaine de Neurologie (AAN) à Los Angeles. Je suis Pierre Clavelou, professeur de neurologie à Clermont-Ferrand, et j’ai le plaisir d’avoir à côté de moi Emmanuelle Waubant, Professeure à l’Université de Californie à San Francisco et spécialiste de la sclérose en plaques de l’enfant. Vous avez donc, Emmanuelle, coordonné même d’ailleurs initié avec d’autres le programme de suivi de très nombreux enfants atteints de cette maladie sur le territoire américain ^[1]. C’est un élément tout à fait captivant de ces scléroses en plaques parce que c’est une fenêtre sur toutes les réflexions qui ont été menées chez l’adulte concernant les facteurs environnementaux. Est-ce que vous pouvez nous en dire un peu plus ?

Emmanuelle Waubant — J’ai commencé à m’intéresser à la sclérose en plaques de l’enfant il y a au moins une douzaine d’années et pour moi, rapidement, la fenêtre d’investigation pour les facteurs de risque de la maladie était très claire. On pense que l’âge moyen de début de la maladie chez l’enfant se situe en général aux environs de 15 ans. On voit des débuts aussi précoces qu’à peu près 2 ans, 1 an et demi, mais cela est très rare. Les deux tiers des enfants qui développent une sclérose en plaques ont les premiers signes dans l’adolescence et un tiers avant l’âge de 11 ans.

Je suis neurologue adulte, donc pendant des années j’ai d’abord traité des patients adultes qui avaient une sclérose en plaques, et pour moi la grosse différence était vraiment d’avoir les enfants qui venaient avec leurs parents et qui automatiquement étaient très inquiets des facteurs environnementaux, parce qu’il y a une sorte de culpabilité pour les parents d’avoir un enfant qui développe une sclérose en plaques, alors que c’est une maladie assez rare dans cet âge-là. Automatiquement, ils pensent : « est-ce que ce qu’il mange ce n’est pas bien ? Est-ce que ce qu’on utilise à la maison pour nettoyer le sol ce n’est pas bien ? Etc. C’est vrai que de suite, j’ai pensé qu’il y avait sûrement une raison pour laquelle la sclérose en plaques débutait 20 ans ou 30 ans plus tôt que l’âge moyen de l’adulte, qui est environ de 35 ans. Au point de vue biologique, mon hypothèse était que si la maladie débute 20 ans ou 30 ans plus tôt, il est possible que ces individus aient plus de facteurs génétiques et plus d’expositions environnementales qui expliquent que la maladie débute beaucoup plus tôt que d’habitude. Cela devient au point de vue méthodologique quelque chose qui peut aider.

C’est difficile de faire une étude dans la sclérose en plaques de l’enfant parce que les chiffres de patients sont plus petits — il y a à peu près 5 % de tous les patients avec une sclérose en plaques qui ont un mode de début dans l’enfance —, mais en même temps, il y a la possibilité d’utiliser cette hypothèse que peut-être il y a plus d’expositions aux facteurs environnementaux et des facteurs de risque génétiques qui augmentent le risque de la maladie et donc a priori une étude absolument incroyable au point de vue possibilités scientifiques. J’ai réussi avoir un grant du NIH [National Institute of Health] il y a à peu près 8-9 ans pour justement essayer de lancer une étude des facteurs environnementaux et génétiques dans la même cohorte de cas-contrôle chez des enfants avec la sclérose en plaques de l’enfant et des enfants témoins, avec l’idée de regarder dans la même cohorte – parce qu’un des problèmes épidémiologiques dans la sclérose en plaques est que beaucoup d’études se sont focalisées sur un seul, voire 2-3 facteurs de risque… parfois c’est associé, ou ce n’est pas associé etc. Quelquefois, le recrutement des contrôles rend difficiles les conclusions de l’étude, mais il y a probablement des facteurs de risque qui sont un peu redondants.

On sait que dans la sclérose en plaques de l’adulte, il y a plus de 200 variantes génétiques qui augmentent la susceptibilité à la maladie, donc tous ont des effets très petits, sauf DRB-1, et au point de vue environnemental il y a beaucoup de gens qui se sont focalisés sur, par exemple, le virus Epstein-Barr ou la cigarette, mais en même temps, si on se focalise sur un facteur de risque en particulier, cela limite l’évaluation des autres facteurs de risque possibles. Donc mon idée était de faire une étude qui était agnostique et de dire, « bon, il y a des facteurs de risque qu’on connaît, mais en même temps, il y a sûrement plein de facteurs de risque qu’on ne connaît pas, qu’on n’a jamais vraiment évalué de près ». Donc on a fait une étude avec un questionnaire assez long. Ce qui est bien quand on travaille avec les enfants, c’est que les parents sont complètement disponibles pour remplir des questionnaires même un peu longs pour, justement, essayer de comprendre ce qui s’est passé au niveau environnemental pendant la grossesse, pendant la petite enfance, pendant la moyenne enfance et évaluer l’alimentation, et en même temps obtenir des échantillons sanguins pour avoir du sérum, de l’ADN et éventuellement faire des études sur le microARN et la méthylation de l’ADN. Tout cela a pris beaucoup de temps à lancer — on a inclus plus de 550 patients avec une sclérose en plaques de l’enfant au niveau national, donc on était à peu près 18 centres à inclure des enfants dans cette étude, et plus de 700 contrôles.  Au fur et à mesure, on a commencé à faire des analyses quand on a eu assez de patients et de contrôles qui étaient inclus dans l’étude. On a commencé à regarder les facteurs de risque de la maladie et maintenant on a aussi des données pour commencer à regarder les facteurs de risque qui augmentent les risques de poussée — donc chez les patients seulement, puisque maintenant on a un suivi longitudinal sur plus de 300 patients. On commence à avoir des chiffres raisonnables pour faire ce type de travail.

Au niveau génétique, on est dans des tailles d’échantillon assez modestes, et par exemple en génétique, on travaille d’abord chez des patients blancs — donc d’origine européenne — pour des raisons d’hétérogénéité génétique de la maladie dans d’autres races. De tous les enfants qu’on a dans l’étude, il y en avait à peu près 400 qui étaient de descendance européenne et on a réussi à collaborer avec des gens en Suède qui avaient aussi des données génétiques chez des patients. Ils ont des patients qui n’ont pas été recrutés dans cette étude dans l’enfance, en tant qu’adultes, mais qui ont des rapports médicaux qui montrent qu’ils ont eu une installation dans l’enfance. Donc l’ADN ne changeant pas, on a réussi à mettre nos données en commun et on a réussi à avoir à peu près 700 patients pour lesquels on avait vraiment, pour sûr, un mode de début dans l’enfance. On a réussi à confirmer que sur les 104 gènes non-HLA qui étaient publiés jusqu’à il y a deux ans, au moins 28 % étaient aussi des gènes associés avec la forme pédiatrique de la maladie. Les autres gènes probablement sont associés, mais notre taille d’échantillon est trop petite pour vraiment confirmer cela. Donc on essaye de réunir plus d’échantillons pour pouvoir continuer le travail génétique en sachant que pour la maladie chez l’adulte, on sait qu’il y a plus de 100 gènes qui ont un rôle. Et je commence de plus en plus maintenant à penser qu’au point de vue environnemental, on est probablement dans la même situation…

Dans l’alimentation, on n’a pas trouvé grand-chose, peut-être un peu moins de consommation de fer chez les patients par rapport aux contrôles, mais rien de vraiment transcendantal. D’un point de vue scientifique, c’est une conclusion qui doit être confirmée par d’autres études, mais en même temps, on peut rassurer les parents, parce qu’il y a aussi cet aspect de pouvoir se nourrir de la recherche pour utiliser les résultats de la recherche dans la prise en charge thérapeutique des patients.

Par contre On a regardé aussi ce qui se passait pendant la grossesse. On a trouvé qu’une maladie chez la mère pendant la grossesse fait doubler le risque de sclérose en plaques de l’enfant, alors qu’une naissance par césarienne, en fait était protectrice. Alors c’est un peu étrange, mais en même temps, si on veut essayer de voir les facteurs biologiques qui sont liés à ces épisodes de vie, au point de vue infectieuse, on sait que quand il y a des facteurs stressants pendant la grossesse, il peut y avoir une activation de la microglie, par exemple, dans le cerveau du fœtus en développement. Au point de vue microbiome, on sait qu’une naissance par césarienne ou par voie vaginale va voir une exposition aux germes complètement différente et, donc, est-ce que, justement, déjà au moment de la naissance il avait des choses très importantes…

Pierre Clavelou — Est-ce que vous vous êtes intéressés à l’allaitement ? Parce que c’est un élément important pour protéger…

Emmanuelle Waubant — Oui, alors on a regardé l’allaitement et pour tout ce qui est césarienne et allaitement, les études … disent oui, il y a un effet, ou non il n’y a pas d’effet. Dans notre étude, on a un effet de la césarienne qui est protecteur et pour l’allaitement, on n’a pas trouvé d’effet. On n’a pas trouvé d’effet, par exemple, du poids de la mère, de l’allaitement. Par contre, on avait trouvé un effet aussi non négligeable, un facteur quasiment doublant le risque de profession liée à l’agriculture du père.

Pierre Clavelou — Donc vous pensez à la toxicité potentielle de produits.

Emmanuelle Waubant — Oui. En fait, cette partie de l’étude nous fait penser que l’exposition qu’on pensait survenir pendant la période de l’enfance, elle peut être… déjà … pendant la grossesse. Ensuite, on a étudié les pesticides, toutes les expositions aux pesticides, raticides, etc. C’est un travail qui avait été présenté en poster l’an dernier à l’ECTRIMS, et qui est soumis, en ce moment, pour publication. On a trois catégories de produits domestiques qu’on utilise plus ou moins de façon courante qui sont assez fortement associées avec le risque de sclérose en plaques de l’enfant — un risque double par rapport au contrôle. Maintenant il y a tout un travail sur quels sont ces produits, est-ce qu’il y a des voies efférentes de l’utilisation de ces produits, qu’est-ce qu’ils font ces produits ? Est-ce qu’ils stimulent le fibrinogène par exemple, qui est peut-être un facteur de risque des lésions cérébrales ? Est-ce qu’il y a une stimulation des voies oxydatives qui peut aussi réguler la réponse immunitaire et lésionnelle au niveau cérébral ? Donc tout cela est vraiment un travail à faire, parce que les études jusqu’à présent, même en dehors de la sclérose en plaques, n’ont pas vraiment apporté de réponse.

L’autre chose qu’on a recherché, c’est la pollution environnementale et on a trouvé une association très forte — l’augmentation du risque est d’un facteur cinq ou six…

Pierre Clavelou — Avec les particules fines ?

Emmanuelle Waubant — C’est la pollution de l’air en général. Pour faire cela, on a utilisé des données de l’EPA, qui est l’agence environnementale, qui a des données qui sont disponibles pour les chercheurs, et on a pris les lieux de résidence avant le développement de la maladie. Par contre, on n’a pas trouvé d’association avec la pollution du sol et la pollution de l’eau. On a commencé à regarder plus finement quelles sont les particules dans la pollution qui peuvent avoir un rôle et on a trouvé que le dioxyde de sulfure, le monoxyde de carbone et les particules fines à 2,5 étaient associées avec un risque non négligeable, et certaines avec un effet-dose, et possiblement aussi le plomb, alors que les autres particules n’avaient pas l’air d’être associées. Là encore, par quelle voie peut-il y avoir une stimulation du système immun qui, en dernier recours, facilite le développement de la sclérose en plaques ?

Pierre Clavelou — Et le microbiote ?

Emmanuelle Waubant — On a regardé le microbiote, mais c’est basé sur une petite étude et en ce moment, on est en train d’analyser les données d’une étude beaucoup plus importante, dont je n’ai pas encore les résultats. Mais effectivement, dans notre petite étude il y avait une augmentation ; sur 25 000 espèces génotypées dans les selles de l’enfant, 160 avaient une augmentation très importante de l’abondance par rapport au contrôle et 163 avaient une diminution très importante par rapport au contrôle. C’est encore une fois une situation assez complexe d’équilibre entre des microbes, possiblement d’autres choses — on va regarder aussi tout ce qui est fongique, parce que cela n’a pas encore été fait et maintenant on peut le faire, la technologie est disponible. Il y a beaucoup de choses… quand il faut reculer pour regarder la photo en grand et penser à la diversité de tout ce qu’on rencontre dans la vie de tous les jours au point de vue facteurs de risque, plutôt que de se focaliser — ce n’est sûrement pas un seul facteur de risque, parce que depuis 40 ou 50 ans, on l’aurait trouvé. C’est sûrement quelque chose de très complexe, probablement une combinaison de certains facteurs environnementaux et génétiques.

Par exemple, avec le EBV, CMV, HSV, on a répété une étude qu’on avait faite il y a quelques années avec des nouvelles données plus importantes et on confirme ce qu’on avait trouvé, qui est une association assez forte avec HSV, donc herpès virus, herpes simplex, et que cette association on ne la trouve que chez les Blancs – on ne la trouve pas chez les Noirs, on ne la trouve pas chez les patients asiatiques. Pourquoi ? On ne le sait pas encore, mais on va continuer à chercher. Et selon le type HLA, donc chez les patients qui sont HLA-DRB1 négatifs, il y a un effet beaucoup plus important, il y a une association beaucoup plus forte entre le HSV et le risque de sclérose en plaques de l’enfant, un risque qu’on ne trouve pas chez ceux qui sont à DRB1 positif. On commence à regarder finement les interactions entre des facteurs de l’environnement et des gènes. Idéalement, il faudrait que l’étude soit dix fois plus grande, donc on veut être très honnête dans le travail qu’on fait et ajuster les analyses comme on peut, et puis on ne peut pas demander trop de choses à une étude qui est, quand même, de taille modeste.

Pierre Clavelou — Oui, d’autant que le nombre de patients réduit la possibilité de faire des conclusions importantes. Cela reste des propositions qui doivent être démontrées.

Emmanuelle Waubant — Voilà.

Pierre Clavelou — Deux points concernant la prise en charge de ces patients pédiatriques avec une SEP. Il y a une évolution des critères diagnostiques avec le temps, faisant la part belle, non seulement à l’IRM, maintenant au liquide céphalo-rachidien : chez les enfants, est-ce qu’il y a des particularités ? Parce qu’on sait qu’à la phase initiale, il y a des formes très actives, du type encéphalomyélite aigüe disséminée (EMAD) et des formes qui pourraient être des scléroses en plaques de l’enfant — est-ce que les données d’imagerie sont parfaitement reproductibles chez l’enfant, ou il y a, quand même encore, des spécificités avec l’évolution des critères ?

Emmanuelle Waubant — Les critères de McDonald sont semblent servir assez bien le diagnostic chez les patients de plus de 11 ans, parce qu’en général dans l’adolescence, à l’IRM et aussi cliniquement, cela ressemble quand même très fortement à la maladie qu’on connaît chez l’adulte. Chez les enfants plus jeunes, c’est quelquefois plus difficile pour différentes raisons : parce qu’il y a une sous-évaluation de symptômes cliniques, parce que ces symptômes cliniques sont mineurs ou modérés et quelques fois on ne va pas penser nécessairement à la sclérose en plaques parce que c’est une maladie qui est rare à cet âge-là. Quelques fois, et là il peut y avoir un biais qu’il faut garder en mémoire quand on dit ça, on a tendance à voir des patients qui ont des maladies un peu plus explosives, qui ont une sévérité plus importante des symptômes à l’installation, dès les tous premiers symptômes de la maladie, aussi avec une atteinte polyrégionale, donc avec des choses par exemple au niveau du cervelet, du tronc cérébral, du nerf optique, de la moelle épinière et automatiquement, chez les très jeunes enfants — donc avant 4 ans ou avant 10 ans — les médecins ont tendance à penser l’EMAD [encéphalomyélite aiguë disséminée], alors que cela peut très bien être une forme de début de sclérose en plaques… ou de neuromyélite optique. L’âge modifie un peu la présentation, donc le phénotype clinique, mais aussi un peu le phénotype radiologique, avec souvent des lésions qui ont tendance à être un peu plus diffuses, qui régressent plus facilement. Maintenant, avec des syndromes possiblement émergents, comme le syndrome avec anticorps anti-MOG, est-ce que c’est vraiment une entité séparée ou est-ce que c’est quelque chose qui survient chez les patients qui ont une sclérose en plaques typique ou une maladie de Devic typique ? Je pense qu’on a besoin de plus de données pour répondre à cette question.

Pierre Clavelou — Dernière question : vous avez une expérience plus importante que nous l’avons-nous, en France, de l’utilisation des nouvelles thérapeutiques – je ne parle pas des immunomodulateurs injectables que nous avons utilisé un peu, même si nous sommes à la frontière de l’AMM en France – vous avez une expérience avec ces nouveaux traitements, il y a une étude que vous avez en partie coordonnée. Quelle est votre expérience, au moins sur l’innocuité, par rapport à ce qu’on a comme expérience chez l’adulte et, éventuellement, quelques données d’efficacité ?

Emmanuelle Waubant — Les données d’efficacité, on ne les a pas encore, parce qu’on est en train de faire les analyses. Ce qu’on peut dire sur ce qui est publié, c’est que les seules études qui ont vraiment regardé l’efficacité des nouveaux traitements, c’est avec le TYSABRI – qui n’est plus nouveau que ça, mais qui néanmoins est un médicament qui est sur le marché depuis beaucoup moins de temps que les interférons et l’acétate de glatiramère – et avec les études qui ont été publiées (une étude allemande ^[2] une étude italienne ^[3]), il semble très clair que l’effet est à peu près semblable à ce qu’on voit chez l’adulte. Avec les autres médicaments, on n’a aucune étude publiée qui nous informe sur l’efficacité. Ceci étant dit, il y a des études thérapeutiques randomisées qui sont en cours ou qui viennent de se conclure. Donc, la première étude a été conclue en automne l’an dernier et montre que le fingolimod est nettement supérieur à l’interféron en injection intramusculaire une fois par semaine. Alors on va voir comment les choses se développent, mais très probablement il va y avoir une autorisation de mise sur le marché en Europe, aux États-Unis et dans d’autres pays. Cela va être très intéressant de voir dans quel contexte : est-ce que cela sera en première indication ou pas ? C’est une étude thérapeutique [Chitnis et al. présenté à ECTRIMS 2017] de taille modeste, de 215 patients, avec une randomisation moitié-moitié pour chacun des traitements, qui a duré deux ans pour la majorité des patients mais un peu moins pour certains parce que c’est une étude avec une méthodologie un peu particulière − l’inclusion des patients a pris beaucoup plus de temps que prévu. Néanmoins, on voit qu’avec une étude de 215 patients, on a un critère positif sur le nombre de poussées, ce qui est vraiment remarquable, parce que c’est vrai que dans les formes adultes, parce que le nombre de poussées est moindre, cela diminue un peu la puissance pour pouvoir faire une telle étude. Il y a d’autres études en cours qui sont avec le tériflunomide et l’acétate de diméthyle fumarate, et en gros elles viennent de finir les inclusions, tout au moins pour le tériflunomide — pour l’autre je pense qu’ils sont encore en train d’inclure — donc, d’ici 2-3 ans, on devrait avoir des résultats d’une autre étude. Il y a aussi de grosses bases de données qui peuvent nous aider à comprendre la toxicité.

Ce je n’ai pas dit, c’est que dans l’étude avec le fingolimod, on n’a pas vraiment vu de toxicité particulière chez l’enfant, en sachant que il n’y avait quand même qu’une centaine de patients qui étaient sur le produit et que l’étude a duré deux ans. Donc, au long cours on ne peut pas répondre encore à la tolérance de ces produits et dans notre base de données on a plus de 1000 patients qui sont traités : on a un peu plus de 100 patients qui ont reçu du TYSABRI, un peu plus de 100 patients qui ont reçu du TECFIDERA et à peu près 36 qui ont reçu le fingolimod — on n’a pas vu de différence, d’effets secondaires particuliers, en sachant que c’est une base de données prospective, mais en même temps qui est limitée. On n’a pas suffisamment… de recul, mais aussi de ressources pour pouvoir rentrer tous les effets secondaires de façon forcée. C’est vraiment une base de données liée à la consultation clinique. Par exemple, les anomalies biologiques : il n’y a personne qui rentrait les examens biologiques parce qu’on n’a pas la main-d’œuvre pour le faire. Mais on commence à pouvoir voir un peu l’utilisation de certains produits. Un chiffre intéressant : pratiquement 20 % de la mise en route des premiers traitements de la sclérose de l’enfant se fait avec de nouveaux produits, donc soit TYSABRI ou les produits oraux et clairement, quand on voit en consultation des adolescents et qu’on leur parle d’injection, on n’a pas beaucoup de succès, donc même si on a peu de données de safety au long terme, je préfère utiliser des produits oraux si les adolescents sont prêts à commencer et qu’ils refusent complètement les injections.

Pierre Clavelou — Merci beaucoup. On voit que vous avez une solide expérience — c’est ce qui a, d’ailleurs, conduit l’Académie Américaine de Neurologie à vous demander de faire une conférence plénière qui est un événement très prestigieux au sein de l’académie. Merci beaucoup.

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Citer cet article: SEP pédiatrique : quels sont les facteurs de risque ? - Medscape - 10 mai 2018.