POINT DE VUE

Parkinson : nouvelle banque de données exceptionnelle et avancées dans la stimulation cérébrale profonde

Pr Marc Vérin, Pr Gilles Defer

Auteurs et déclarations

1er mai 2018

Enregistré le 25 avril 2018, à Los Angeles, É.-U.

Marc Vérin, interrogé par Gilles Defer, présente ses « coups de cœur » parmi les études présentées dans les sessions du congrès de l’American Academy of Neurology 2018 consacrées à la maladie de Parkinson, avec notamment l’analyse du Arizona Study of Aging and Neurodegenerative Disorders and Brain and Body Donation Program.

TRANSCRIPTION

Gilles Defer — Bonjour et bienvenue à la 70e édition du congrès de l’American Academy of Neurology (AAN) à Los Angeles. J’ai le plaisir d’accueillir le Pr Marc Vérin de Rennes, spécialiste de la maladie de Parkinson et de ses maladies apparentées. Merci d’être là pour partager avec nous ce qui s’est dit ou que tu as pu entendre d’important pendant cette conférence autour de ce type de maladie.

La banque de données et de cerveaux de Sun City précise l’hypothèse de Braak et le rôle des dépôts d’alpha-synucléine

Gilles Defer —  Tout d’abord, tu vas nous compter une histoire assez extraordinaire, celle de Sun City. Est-ce que tu peux nous dire ce qu’est cette ville et qu’est-ce qui s’y est passé? Il y a eu une présentation d’une très grande originalité et de nouveauté scientifique.

Marc Vérin — Absolument. Sun City est une histoire assez étonnante. C’est une ville dans l’Arizona où vivent 30 000 personnes, toutes âgées de plus de 75 ans et qui sont là, protégées du bruit, des enfants, etc. Elles vivent tranquillement pour ne pas être dérangées. Un chercheur assez étonnant, qui s’appelle Thomas Beach, y a créé un institut de neurosciences où il apporte à tous les habitants un suivi clinique neurologique extrêmement précis, et puis quand d’aventure les habitants meurent, leur cerveau est prélevé et analysé dans cet institut. Ce qui fait que Thomas Beach et son équipe (avec l’Université d’Arizona et la Mayo Clinic) ont une banque de cerveaux et de données cliniques absolument exceptionnelle. Ils ont présenté une révision [1] du célèbre staging de Braak, qui est un point crucial actuellement et probablement pour l’avenir concernant le Parkinson — c’est la responsabilité des dépôts d’agrégats d’alpha-synucléine, donc des corps de Lewy, dans la pathogénie de la maladie de Parkinson. Et donc sur 280 cerveaux chez qui, pendant la vie, les données cliniques motrices et non motrices avaient été recueillies.

Gilles Defer —   Colligées de façon prospective, en plus…

Marc Vérin — Absolument, prospective. Et c’est un de ces éléments cliniques très précis, c’est un élément supérieur par rapport aux staging de Braak. Aussi, 280, par rapport aux 100 des publications de Braak… Donc il a révisé avec cette équipe de la Mayo Clinic le staging de Braak de manière beaucoup plus précise, avec des données motrices et non motrices — ce qui manquait chez Braak — et on a maintenant d’excellentes corrélations entre les dépôts d’alpha-synucléine, donc les corps de Lewy, et la clinique. On pourrait dire qu’en quelque sorte l’étau se resserre autour de la cause de la maladie de Parkinson comme étant les dépôts d’alpha-synucléine qui entraînent la dégénérescence neuronale avec :

  • un stade 1 qui est uniquement les dépôts dans le bulbe olfactif et ces patients-là ont une hyposmie, c’est logique.

  • un stade 2A où les dépôts sont essentiellement dans le tronc cérébral — ces patients-là ont des symptômes parkinsoniens ; un stade 2B où les dépôts sont dans le système limbique et les patients ont des troubles non moteurs — apathie, dépression, etc.

  • un stade 3 où il y a les deux, tronc cérébral et limbique

  • et un stade 4 où, là, l’atteinte néocorticale fait que la démence est présente.

Donc chez ces patients, on trouve finalement exactement la clinique de nos patients où certains sont plus moteurs, d’autres non moteurs, d’autres les deux…

Gilles Defer —  On retrouve donc quelque chose qui est plus proche des phénotypes qu’on peut observer chez les patients avec une très bonne corrélation neuropathologique.

Marc Vérin — Absolument. Une très bonne corrélation avec un très haut niveau de preuve que les dépôts d’alpha-synucléine sont finalement la cause du dysfonctionnement cérébral.

Gilles Defer —  Donc c’est à la fois une confirmation de l’hypothèse de Braak, mais avec une meilleure précision, la théorie est revisitée mais avec des meilleures corrélations comme on vient de le dire phénotype/neuropathologie…

Marc Vérin — Oui. Ce qui fait que la responsabilité de l’alpha-synucléine est encore plus montrée avec un haut niveau de preuve.

Gilles Defer —   Et donc, du coup, sur le plan thérapeutique cela engage vers l’idée d’avoir vraiment un effort de recherche [dans ce sens].

Marc Vérin — Absolument. Dans le même mouvement, la grande logique est de s’attaquer à cette alpha-synucléine, puisqu’on a maintenant de plus en plus de preuves — donc y compris chez l’homme avec ces travaux-là — qu’elle est responsable. Il y a, présentées cette année à l’AAN, deux études préliminaires, mais de tolérance, sur des anticorps monoclonaux de deux types – l’un de Biogen [2], l’autre de Roche [3] – qui s’attaquent à l’alpha-synucléine agrégée et l’on montre que la tolérance est bonne à la fois chez les contrôles et chez les patients parkinsoniens, que cela passe bien dans le sang et dans le LCR dès qu’on injecte en intraveineux et que cela fait disparaître les agrégats circulants d’alpha-synucléine. Donc, il y a un effet nettoyant si je puis dire, au moins sur le sang. Après, ce qui se passe dans le cerveau…

Gilles Defer —  …restera à démontrer.

Marc Vérin — … et si l’idée d’empêcher la propagation se confirme… on a les outils pour le faire maintenant. Mais les réponses, on les aura avec les études de phase 2 et phase 3 qui sont en route actuellement.

Gilles Defer —  D’accord. Donc c’est vraiment quelque chose qui est un scoop ou enfin tout du moins quelque chose de très convaincant sur le fond de la pathogénie et du rôle des corps de Lewy.

Marc Vérin — L’étau se resserre.

Évolutions technologiques dans la stimulation cérébrale profonde

Gilles Defer —  Alors, puisqu’on évoquait une thérapeutique future, parlons de thérapeutique bien connue, que tu connais bien qui est la stimulation cérébrale profonde. Il y a eu des présentations qui montrent que les données neurophysiologiques sont essentielles à la bonne efficacité potentielle de la stimulation.

Marc Vérin — Tout à fait. On sait bien deux choses sur le subthalamique, et c’est l’équipe de Peter Brown, de Londres, qui a montré que quand les ondes sont en activité bêta, c’est-à-dire autour de 13-20 Hz, les symptômes parkinsoniens sont au maximum. L’idée est donc que plutôt que de stimuler de manière continue, 24 heures sur 24, de manière totalement non physiologique les patients parkinsoniens, [on pourrait] enregistrer le subthalamique avec un système de closed loop— et c’est l’équipe de Helen Bronte-Stewart [4] de Stanford qui a fait cela : écouter le subthalamique et repérer les passages où la fréquence bêta est présente — et donc les symptômes sont au maximum — et envoyer la stimulation à ce moment-là. Donc, faire une stimulation en circuit fermé. Et de cette manière-là, Bronte-Stewart a montré que la symptomatologie est très nettement améliorée, et que d’autre part on dépense beaucoup moins d’énergie — un peu plus de 20 % d’énergie est dépensée en moins parce qu’on stimule à bon escient…

Gilles Defer —  En fait, c’est l’espèce de notion qu’on connaît déjà bien pour l’arythmie cardiaque de pacemaker sentinelle, si je peux utiliser cette expression-là…

Marc Vérin — Tout à fait.

Gilles Defer —  … et qui permettrait de stimuler le patient seulement au bon moment pour reverser les symptômes, mais pas de façon continue, ce qui est le cas, effectivement, aujourd’hui.

Marc Vérin — Une autre étude a aussi été présentée [5]: pour bien stimuler le subthalamique, il faut « l’écouter », mais aussi il faut écouter le cortex. Alors je m’explique : il y a des boucles qui associent le subthalamique et puis différents noyaux gris et le cortex — un circuit sensorimoteur, un circuit associatif et un circuit limbique — et l’équipe du Massachusetts General Hospital a enregistré avec un EEG haute résolution des patients qui étaient stimulés en subthalamique en stimulant à 5 Hz, et ils ont stimulé soit la partie ventrale du subthalamique, soit la partie dorsale. Et ils ont confirmé qu’en stimulant le ventral, on modifiait la circuiterie au niveau cortical, donc le fonctionnement cortical non seulement dans les régions sensorimotrices, mais également dans les régions préfrontales et orbitofrontales, et qu’en stimulant la partie dorsolatérale du subthalamique, là on ne modifiait la circuiterie corticale qu’au niveau sensorimoteur, ce qui est assez logique. Donc, l’idée est qu’au-delà de l’IRM, qui nous aide pour localiser où se situe le noyau subthalamique (mais l’IRM ne montre pas la compartimentation fonctionnelle), si on y ajoute des données électrophysiologiques des potentiels évoqués corticaux, là on pourrait affiner encore mieux la manière de stimuler pour choisir plus le plot qui va stimuler la partie sensorimotrice et éviter des effets secondaires psychiques ou cognitifs, parce qu’on stimule trop bas dans le noyau.

Gilles Defer —  Donc des évolutions technologiques probablement majeures pour les années à venir et qui permettraient de mieux contrôler la maladie et de mieux prendre en charge les patients.

Marc Vérin — Voilà. Et qui vont dans le sens des neurosciences : maintenant, on « écoute » les neurones, il faut écouter les neurones. La connectique ne suffit pas – c’est comment ils se parlent et c’est une pathologie du dialogue.

Gilles Defer —  Il faut toujours écouter les patients !

Merci Marc pour cet entretien et ces nouveautés particulièrement innovantes et intéressantes. À bientôt pour de nouveaux rendez-vous sur Medscape autour de l’ANN.

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