POINT DE VUE

Fluoropyrimidines: vers un dépistage systématique du déficit en DPD ?

Dr Manuel Rodrigues

25 juillet 2018

Le blog du Dr Manuel Rodrigues – Oncologue

Manuel Rodrigues — Bonjour et bienvenus sur le site de Medscape. Je suis le docteur Manuel Rodrigues — je suis oncologue médical à l’Institut Curie, à Paris.

Je vais vous parler aujourd’hui d’une classe de chimiothérapie que sont les fluoropyrimidines.

Il s’agit d’une classe extrêmement prescrite, peut-être, même, la classe de chimiothérapie la plus prescrite en France —plusieurs dizaines de milliers de malades par an sont concernés.

On les prescrit dans des cancers aussi divers que les cancers du sein ou le cancer du côlon ou les cancers ORL, par exemple. Les deux principaux représentants de la famille sont le 5-FU, 5-fluorouracile, et la capécitabine, une prodrogue par voie orale, qui est connue sous le nom de marque de Xeloda®.

Ces deux classes de médicaments sont associées parfois à des toxicités

Il s’agit d’une chimiothérapie qui habituellement est bien tolérée, mais parfois, il y a des toxicités d’ordre hématologique comme beaucoup de chimiothérapies ; d’ordre cutané également, cutanéo-muqueuse, principalement de pulpites avec une desquamation, un aspect rouge, gonflé, douloureux, des fissures qui peuvent apparaître à l’extrémité des doigts, ce qui peut être assez pénible pour les patients.

Parfois, les toxicités peuvent être plus importantes avec des rashs, ou des desquamations de l’ensemble du tégument. Là, cela devient beaucoup plus dangereux, notamment lorsqu’il y a une atteinte plus importante au niveau des muqueuses, de la bouche (saignements de la bouche), qui, ajoutée avec une toxicité hématologique profonde, peuvent engager le pronostic vital. Le risque mortel est rapporté autour de 0,1 %-0,5 % des malades.

Déficit en DPD : deux tests disponibles

On sait depuis longtemps qu’un déficit de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme qui dégrade le 5-FU, peut augmenter ce risque de toxicité grave. Or, ce déficit en DPD peut être détecté par deux types de techniques :

  • un séquençage, puisque le séquençage du gène de la DPD dans le sang, par exemple, permet de détecter des mutations qui sont des mutations de moindre activité de la DPD et, donc, permettent de prédire les patients qui risquent une toxicité parce que la DPD est moins fonctionnelle;

  • un test fonctionnel pour voir le taux des produits de dégradation de cette voie et donc savoir si cette voie est bloquée, s’il y a un risque d’accumulation de la chimiothérapie, et donc un risque de toxicité.

Faut-il tester le déficit en DPD : une question bientôt obsolète ?

En cumulant les deux, on arrive à repérer, dans une certaine mesure, les patients à risque de toxicité. Or, cela n’est pas fait. Il n’y a aucune recommandation nationale ou internationale d’aucune société savante pour systématiquement le réaliser.

Il est systématiquement cité, mais les sociétés savantes de cliniciens, d’oncologues médicaux ne le recommandent pas.

En revanche, les sociétés savantes de pharmacologues, qui connaissent bien ces tests, le recommandent depuis longtemps.

Ce test, ou même plutôt les tests combinés, représente(nt) une somme d’environ 150 € qui est prise en charge par l’établissement de santé, ce qui est un coût à prendre en compte.

Mais, ils pourraient prédire les patients à risque de toxicité et, donc, les patients chez qui il faut diminuer la dose avant la première administration pour éviter une toxicité grave, voire létale.

Ensuite, rien ne nous empêche, si le patient supporte bien la chimiothérapie, d’augmenter les doses progressivement au fur et à mesure des cycles, si finalement c’était bien supporté.

Mais l’intérêt de ces tests est encore débattu. Tous les centres ne sont pas d’accord sur cette démarche parce qu’on peut argumenter que ce test peut avoir des faux positifs et, donc, faire penser qu’un patient a un risque de toxicité à une fluoropyrimidine, baisser la dose en conséquence et diminuer l’efficacité de la chimio à tort, ce qui diminue les chances pour les patients.

Pour contourner ce problème, je pense qu’on peut envisager de diminuer la dose initialement, puis d’augmenter la dose progressivement.

Très récemment, les recommandations du réseau national de pharmacogénétique hospitalière et du groupe de pharmacologie clinique oncologique d’Unicancer se sont prononcées, encore une fois, pour l’utilisation de ces tests qui sont disponibles un peu partout en France et qui pourraient être mis en place.

Le débat s’est réveillé, donc, dans la plupart de nos centres, en tout cas dans ceux qui ne réalisaient pas ce test, et on va probablement avancer dans la direction de la réalisation de ces tests.

Il y a, en ce moment, des groupes de réflexion au niveau national pour qu’il y ait de nouvelles recommandations de l’ANSM et des autres groupes dans le courant de l’année, avec l’INCa.

Puisqu’on a une médecine personnalisée qui est basée sur la sensibilité aux drogues des tumeurs, il faut que l’on avance logiquement vers une médecine personnalisée sur le contexte génétique constitutionnel du patient qui permettra de prédire si le patient est à risque ou non de telle ou telle toxicité.

À bientôt sur le site de Medscape.

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