Nouvelle thérapie ciblée : une cible tumorale rare mais un taux de réponse impressionnant

Marine Cygler, Kristin Jenkins

Auteurs et déclarations

5 mars 2018

New York, Etats-Unis – Les derniers résultats du larotrectinib (LOXO-101) développé par Loxo Oncology montrent un taux de réponse de 80 % chez les adultes et les enfants atteints d'une tumeur solide métastatique ou non-résécable porteuse d'une fusion TRK. Et ce, pour les 17 types de tumeur pour lesquels la molécule a été testée. 

Publiées dans le New England Journal of Medicine[1], les données récentes « laissent penser que le larotrectinib serait le traitement le plus efficace pour tout patient ayant une tumeur solide à un stade avancé présentant une fusion TRK » a expliqué le principal investigateur, le Dr David M.Hyman du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, à nos confrères de Medscape Medical News.

Le larotrectinib est un inhibiteur des trois gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Ce médicament ne cible pas une localisation en particulier mais une anomalie génétique rare acquise. La fusion TRK, c'est-à-dire la fusion d'un gène TRK avec un ou d'autres gènes, est à l'origine d'une augmentation de la prolifération cellulaire anormale. Les fusions TRK ont été observées dans plus de vingt types de cancers différents mais concernent moins de 1 % des cancers.

 

17 types de tumeur, 80 % de réponse

L'étude comprenait trois protocoles de phase I ou I/II entre mars 2015 et février 2017 dans lesquels les 55 participants, 43 adultes et 12 enfants, ont été répartis. Pour eux, soit la maladie évoluait malgré le traitement en cours, soit il n'y avait plus d'option thérapeutique. Différents cancers étaient représentés : glandes salivaires (12), sarcomes des tissus mous (11), fibro-sarcome infantile (7), thyroïde (5), colon (4), mélanome (4), GIST (3) ...

Un taux de réponse de 80% a été observé avec une réponse complète pour 7 patients (13 %), une réponse partielle pour 34 patients (64 %) et une stabilisation de la maladie pour 7 patients (13 %).

 Un an après le début du traitement, 71 % des patients présentaient toujours une réponse, et pour 55 % d'entre eux la tumeur n'avait pas progressé.

Quant aux effets indésirables, 93 % d'entre eux n'étaient pas graves (anémie, prise de poids, et baisse des neutrophiles). Aucun des participants n'a dû arrêter prématurément son traitement.

Comme toute thérapie ciblée, des résistances ont fini par être observée chez dix patients traités avec le larotrectinib et pour lesquels la tumeur a repris sa croissance. Les auteurs ont identifié des mutations en cause en analysant la tumeur et le plasma de neuf patients et ils comptent sur la prochaine génération d'inhibiteurs TRK, déjà en essai de phase I / II pour le LOXO-195, pour contourner les résistances.

 
Le larotrectinib serait le traitement le plus efficace pour tout patient ayant une tumeur solide à un stade avancé présentant une fusion TRK  Dr David M.Hyman
 

« Solution miracle » dans le fibro-sarcome infantile

Chez deux enfants atteints de fibrosarcomes localement avancés, le larotrectinib a permis de réduire suffisamment la tumeur et de la retirer en évitant l’amputation. Les marges étaient négatives et après un suivi de 4,8 mois et de 6 mois, les patients n’avaient pas de récurrence.

 « Après avoir traité notre patient atteint de fibro-sarcome infantile avec le larotrectinib, la taille de la tumeur a été réduite de sorte qu'il a été possible de faire de la chirurgie tout en préservant la jambe du patient » a expliqué Dr Leo Mascarenhas (Children's Center for Cancer and Blood Diseases, Los Angeles), impliqué dans le design du protocole pédiatrique. La chirurgie du fibro-sarcome infantile reste aujourd'hui le plus souvent mutilante :  un membre peut être amputé ou le patient risque d'être sévèrement défiguré. « C'est vraiment une solution miracle pour nos patients atteints d'un cancer avec fusion TRK ».

 
C'est vraiment une solution miracle pour nos patients atteints d'un cancer avec fusion TRK Dr Leo Mascarenhas
 

Une aiguille dans une botte de foin

Dans un éditorial du New England Journal of Medicine[2], le Dr Fabrice André (oncologue, Institut Gustave Roussy) considère que « cet essai clinique est une illustration de ce que devrait être le développement des médicaments de demain pour les altérations génomiques rares ». Il souligne, comme David Hyman et ses collègues, la nécessité de réaliser des profils génomiques du génome entier sur un grand nombre de patients afin d'identifier les altérations rares mais qui seraient communes à différents cancers.

Selon lui, les données sur l'efficacité des médicaments orphelins doivent être consolidées dans des études « post-AMM » et les patients, grâce au profilage moléculaire de leur tumeur, devraient pouvoir être identifiés comme réfractaires aux traitements conventionnels de façon plus précoce.

Ses considérations « devraient mener à un modèle de prise en charge dans lequel les tests moléculaires seraient réalisés dans de nombreux centres. Les patients dont la tumeur s'avèrerait porteuse d'une anomalie génétique rare seraient orientés vers des centres experts où un protocole de recherche adéquat leur serait proposé. » imagine Fabrice André.

 
Cet essai clinique est une illustration de ce que devrait être le développement des médicaments de demain pour les altérations génomiques rares Dr Fabrice André
 

« Le facteur majeur d'incertitude, c'est combien d'autres entités moléculaires orphelines connaîtront le même succès thérapeutique que le larotrectinib » écrit-il.

La médecine de précision fait rêver mais certaines mutations semblent actives dans certains cancers et pas dans d’autres. C’est le cas, par exemple des inhibiteurs de BRAF qui sont efficaces dans le mélanome BRAF-muté et dans le cancer de la thyroïde mais pas dans le cancer colorectal BRAF-muté.

Le larotrectinib n'est pas le seul médicament qui vise une altération génétique plutôt que l'organe où la tumeur se situe. Dans la pratique, le pembrolizumab (Keytruda®, Merck&Co) a récemment ouvert la voie.

En mai dernier, pour la première fois, la FDA a accordé une AMM au pembrolizumab non en fonction de l'organe touché mais en fonction de caractéristiques moléculaires tumorales : instabilité micro-satellitaire (MSI) ou déficience du système de correction des mésappariements de bases ou MMR (pour Mismatch Repair).

Le pembrolizumab est administré par intraveineuse et le larotrectinib par voie orale.

 

Loxo Oncology fait partie des contributeurs financiers de cette étude. Les déclarations d'intérêt des auteurs sont disponibles sur nejm.org

 

 

 

 

 

 

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