Hémophilie A: l’emicizumab efficace également en traitement pédiatrique

Vincent Richeux, Alexander Castellino

Auteurs et déclarations

26 décembre 2017

Atlanta, Etats-Unis Le traitement prophylactique de l’hémophilie A par l’anticorps emicizumab (Hemlibra®, Roche) réduit de manière significative le risque de saignement, autant chez les patients adultes et adolescents, que chez les enfants de moins de 12 ans, ayant développé des inhibiteurs de facteur VIII, selon l’essai HAVEN 2, dont les résultats intermédiaires ont été présentés lors du congrès de l’American Society of Hematology (ASH 2017) [1].

« Auparavant, il n’existait pas de moyen efficace pour prévenir la survenue d’hémorragie, notamment au niveau articulaire. Ce nouveau traitement sûr, efficace et bien toléré devrait modifier la prise en charge standard de nos patients », a souligné, lors de sa présentation, l’auteur principal de l’étude, le Dr Guy Young (Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California, Los Angeles, Etats-Unis).

 
Ce nouveau traitement sûr, efficace et bien toléré devrait modifier la prise en charge standard de nos patients  Dr Guy Young
 

Récemment approuvé par la FDA

L’emicizumab est un anticorps bispécifique, capable de se lier simultanément au facteur IXa et au facteur X. Il a été récemment approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignements chez les patients adultes et enfants atteints d’une hémophilie A, ayant développé des inhibiteurs de facteur VIII.

Ces résultats viennent compléter ceux de HAVEN 1, un essai randomisé ayant inclus 109 participants adultes et adolescents atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs. Il a rapporté une diminution des taux de saignements de 87% chez les patients ayant reçu une injection hebdomadaire d’emicuzumab, par rapport au traitement standard par agent de contournement (agent qui court-circuite le facteur VIII pour permettre la formation du caillot sanguin) [2].

En France, on compte 6 000 patients atteints d’hémophilie A, dont 2500 avec une forme sévère. La prévention des hémorragies s’appuie sur un traitement de substitution du facteur VIII, administré par voie intraveineuse. Cependant, près de 30% des patients développent des anticorps inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII de substitution.

Ces anticorps inhibiteurs apparaissent relativement tôt dans l’enfance et représentent une complication grave. Les patients ont alors besoin de prendre des agents court-circuitant les inhibiteurs, ce qui implique des injections intraveineuses répétées. « La qualité de vie en est altérée, sans compter que l’approche est inefficace dans 8% des cas », ajoute le Dr Young.

Seuls trois épisodes hémorragiques traités

L’essai HAVEN 2 est une étude clinique multicentrique de phase 3. Elle a inclus 57 patients de moins de 12 ans atteints d’hémophilie A et traités par agent court-circuitant ou agent de dérivation, en raison de la présence d’inhibiteurs de facteur VIII. La plupart (95%) souffraient d’hémophilie sévère et les trois-quarts avaient déjà reçu un traitement prophylactique.

Avant la mise en place du traitement, on a compté chez ces jeunes patients une valeur médiane de six saignements en 24 semaines. Pendant les quatre premières semaines de traitement, ils ont reçu l’anticorps par voie sous-cutanée à raison d’une injection hebdomadaire de 3 mg/kg, puis 1,5 mg/kg une fois par semaine pendant 52 semaines.

Ces résultats intermédiaires correspondent à une période médiane de suivi de neuf semaines. Près de la moitié des patients (n=20) ont été suivis pendant six mois. Ils montrent que la grande majorité des patients (95%) n’ont pas eu de saignement nécessitant un traitement. Seuls trois saignements ont été traités par facteur VII activé recombinant (un agent de dérivation).

Près de 65% des patients (n=37) n’ont eu aucun saignement. Quasiment tous (98%) n’ont montré aucun saignement articulaire. Chez les patients suivis pendant un minimum de 12 semaines (n=19), seul un a eu un saignement nécessitant un traitement et aucun saignement survenant au niveau d’un muscle ou d’une articulation n’a été observé.

 
La grande majorité des patients (95%) n’ont pas eu de saignement nécessitant un traitement.
 

Un profil de sécurité à confirmer

Le traitement était bien toléré. L’apparition d’une réaction inflammatoire sur le site d’injection est l’effet indésirable le plus souvent rapporté (16% des patients traités). Sept événements graves ont été observés: deux hémorragies musculaires, une hémorragie buccale, une appendicite, deux infections liées à l’injection et une douleur oculaire.

Il reste toutefois à déterminer le profil de sécurité du traitement en cas d’administration d’un agent court-circuitant les inhibiteurs pour traiter une hémorragie. « Dans cette étude, cette situation n’a pas pu être évaluée, les agents de dérivation ayant été rarement utilisés pour traiter des saignements hémorragiques », a précisé le Dr Young.

En conclusion, il a rappelé l’intérêt que représente ce traitement pour des patients qui se retrouvent régulièrement confrontés à des hémorragies particulièrement douloureuses et handicapantes, surtout lorsqu’elles surviennent au niveau des articulations. « Il a changé la vie des enfants que j’ai traités », a affirmé l’hématologue.

Le Dr Margaret Ragni (Université de Pittsburgh, Etats-Unis), qui s’est exprimée lors d’une conférence de presse, a pour sa part mis en avant la facilité d’administration du traitement, comparativement aux agents de dérivation. « Il devrait modifier la prise en charge de l’hémophilie A, qui pourrait être davantage personnalisée ».

 
Il a changé la vie des enfants que j’ai traités  Dr Young
 

Vers une injection mensuelle?

Les résultats définitifs seront connus après le suivi de 52 semaines du dernier patient inclus. Il est ensuite prévu de diviser la cohorte en deux groupes pour évaluer deux schémas posologiques allégés, l’un avec une injection toutes les deux semaines, l’autre avec une injection sous-cutanée par mois.

Etant donné que cet essai HAVEN 2 a permis de montrer que la posologie validée dans HAVEN 1 chez l’adulte et l’adolescent est appropriée en traitement pédiatrique, on peut espérer des résultats satisfaisants pour ces injections d’emicizumab à intervalles prolongés, déjà expérimentées chez l’adulte et l’adolescent dans HAVEN 4.

Egalement présentés lors de cette nouvelle édition du congrès de l’ASH, les résultats préliminaires de HAVEN 4 ont, en effet, montré l’efficacité d’une injection mensuelle d’anticorps à 6mg/kg dans le contrôle des saignements, après une période médiane de 17 semaines [3].

De son côté, l’essai HAVEN 3 est également mené pour évaluer l’emirizumab chez les patients atteints d’hémophilie A, sans avoir développé d’anticorps inhibiteurs du facteur VIII. En cas de résultats positifs, le traitement pourrait être proposé à tous les patients atteints d’hémophilie A.

 

>Les études HAVEN sont financées par le laboratoire Roche.

Le Dr Guy Young a déclaré des liens d’intérêt avec Alnylam, Bayer, Bioverativ, CSL Behring, Genentech/Roche, Kedrion, Novo Nordisk et Shire.

Le Dr Margaret Ragni a déclaré des liens d’intérêt avec Alnylam, Bayer, Bioverativ, Biomarin, Genentech/Roche, MOGAM, NovoNordisk, Sangamo, Shire et SPARK.

 

 

 

 

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