Pas de surrisque d’amputations sous empagliflozine dans EMPA-REG

Aude Lecrubier, Lisa Nainggolan

Auteurs et déclarations

4 décembre 2017

Italie, Milan – Une analyse post-hoc de l’essai EMPA-REG OUTCOME montre qu’il n’y pas d’augmentation du risque d’amputation des membres inférieurs avec l’antidiabétique inhibiteur de SGLT2 empagliflozine (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Lilly).

Ces nouvelles données, publiées dans la revue Diabetes Care [1], suggèrent que le sur-risque d’amputation observé avec l’I-SGLT2 canagliflozine (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals) dans l’étude CANVAS ne serait donc pas un effet classe.

Reste à savoir si les conclusions de cette analyse post-hoc suffiront à rassurer tous les diabétologues. Rappelons qu’en dépit des études montrant les bénéfices apportés par les gliflozines en terme de protection cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2 à haut risque, aucune d’entre elle n’est encore commercialisée en France.

« Je crois qu’il faut être extrêmement vigilant  car nous ne savons pas exactement ce que sont les bénéfices et les risques sur  le long terme de ces molécules », indiquait le Pr Michel Marre (Chef du service de diabétologie, endocrinologie, nutrition de l’hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris) dans un entretien accordé à Medscape édition française en avril dernier.

Un signal de sécurité avec la canagliflozine

Le signal de sécurité concernant les inhibiteurs de SGLT2 et le risque accru d’amputation du membre inférieur, en particulier du gros orteil, est apparu avec les données intermédiaires de l’essai CANVAS l’année dernière. Ces données ont conduit à l’ajout d’un encadré d’un avertissement sur la notice de la canagliflozine aux Etats-Unis et à un avertissement sur la notice de tous les inhibiteurs de SGLT2 en Europe, par peur d’un effet classe.

Elles ont ensuite été confirmées par la présentation des résultats définitifs de l’essai CANVAS, lors du congrès de l’ADA en juin cette année, où un doublement du risque d’amputation a été rapporté entre les patients recevant la canagliflozine et ceux recevant un placebo (6,3 vs 3,4 cas pour 1000 patients-années ; RR=1,97).

Analyse post-hoc : un taux d’amputations similaire entre les deux groupes

Contrairement à l’étude CANVAS, pendant l’étude EMPA-REG OUTCOME, les cas d’amputation n’ont pas été systématiquement recherchés.

Suite au sur-risque observé avec la canagliflozine, les auteurs de la nouvelle analyse post hoc, le  Dr Silvio Inzucchi et coll. (Yale University, New Haven, Etats-Unis) sont allés retrouver, par différents moyens, les cas d’amputations des membres inférieurs étant survenus pendant l’étude EMPA-REG.

Ils ont notamment passé en revue toutes les données concernant les hospitalisations pour effet secondaire sévère.

« Tous les cas identifiés ont été revus médicalement pour vérifier qu’il s’agissait bien d’une amputation d’un membre inférieur », précisent les chercheurs.

Globalement, il ressort des analyses que des amputations des membres inférieurs ont été identifiées chez 131 patients : 88 dans le groupe traité par empagliflozine (1,9 %) et 43 (1,8 %) dans le groupe placebo.

L’incidence des amputations des membres inférieurs était de 6,5 pour 1000 patients-années dans les deux groupes.

Le temps moyen écoulé avant la survenue d’une amputation était similaire entre les groupes empagliflozine et placebo (RR=1,00).

Les résultats ne différaient pas en fonction du dosage (empagliflozine 10 mg, RR=0,96 et empagliflozine 25 mg, RR=1,04).

Enfin, aucune différence significative n’était observée pour chaque sous-groupe à risque initial élevé d’amputation (historique de tabagisme, pied du diabétique, neuropathie diabétique et artériopathie périphérique).

Limites et questionnements

Si Inzucchi et coll. reconnaissent les limites inhérentes à ce type d’analyses post-hoc, ils se disent tout de même « confiants sur le fait que leur procédé de recherche systématique a été rigoureux », ce qui leur permet de conclure : « l’empagliflozine n’est pas associée à un risque accru d’amputations des membres inférieurs dans EMPA-REG OUTCOME. »

Selon l’analyse post-hoc des chercheurs, le sur-risque d’amputation observé avec la canagliflozine ne serait donc pas un effet classe.

Ces nouveaux résultats suffiront-ils complètement à lever les doutes sur un effet classe ?

Peut-être pas, comme en témoigne un commentaire sceptique posté à la suite de l’article de notre consœur Lisa Nainggolan dans l’édition internationale de Medscape.

Dans son commentaire, le Dr Awadhesh Singh (diabétologue, endocrinologue, Sun Valley Diabetes Hospital, Guwahati, Inde) remarque que les taux d’amputations observés dans les deux bras d’EMPAREG sont similaires à celui observé dans le bras canagliflozine de l’étude CANVAS (6,5 pour 1000 patients années vs 6,4 pour 1000 patients-années).

« Peut-être que ce sont les différences entre les groupes placebo (6,5 amputations pour 1000 patients-années dans EMPA-REG versus 3,4 pour 1000 patients-années dans CANVAS) qui expliquent que l’on arrive à des conclusions différentes dans les deux essais », précise-t-il.

 

EMPA-REG et CANVAS en bref

 

L’étude EMPA-REG :

- 7020 patients diabétiques de type 2 (âge moyen 63 ans, 70% hommes), présentant un antécédent CV (IDM ou AVC > 2 mois avant inclusion, coronaropathie prouvée, angor instable, ou artériopathie périphérique occlusive). IMC moyen était de 30 kg/m2 ; l’HbA1c à 8,07%.

-Randomisation : empagliflozine 10 mg/j, empagliflozine 25 mg/j ou placebo en plus d’un traitement standard.

- Principaux résultats après suivi moyen de 3,1 ans : baisse du risque relatif de décès CV de 38 % et baisse de la mortalité toutes-causes de 32 %.

Le programme CANVAS : essais CANVAS et CANVAS-R.

-10 142 patients atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire (âge moyen 59,6 ans, 58 % d’hommes). En tout, 70 % des patients avaient une maladie CV pré-établie.

-Randomisation de CANVAS : canagliflozine 300 mg, canagliflozine 100 mg ou placebo et randomisation CANVAS-R : canagliflozine 100 mg (avec possibilité d’augmenter la dose à 300 mg après 13 semaines) ou placebo.

-Principaux résultats après suivi moyen de 188 semaines : baisse du critère CV primaire (décès CV, IDM non fatal ou AVC non fatal) de 14 %, baisse des hospitalisations pour IC de 33 % et baisse du risque rénal (baisse de 40 % de l’eGFR, transplantation.

 

L’étude EMPA-REG OUTCOME a été financée par Boehringer Ingelheim et Eli Lilly Alliance. Le Dr Inzucchi est consultant pour Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Merck, Intarcia Therapeutics, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, Novo Nordisk, et vTv Therapeutics. Les liens d’intérêt des co-auteurs sont listés dans le papier.

 

 

 

 

 

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