Les blessures qui surviennent de nuit sont plus longues à cicatriser

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

22 novembre 2017

Cambridge, Royaume-Uni — Trente ans après sa découverte, l’horloge biologique interne et l’influence des rythmes circadiens sur notre santé reviennent en force dans la recherche médicale, comme en témoigne le Nobel de médecine 2017 (voir encadré en fin d’article). Dans un élégant travail qui associe expérimentations (sur la souris et des lignées cellulaires) et analyse post-hoc sur une cohorte de 118 patients – une méthodologie qui n’est pas sans rappeler celle de l’équipe lilloise qui a récemment établi un lien entre chronobiologie et chirurgie cardiaque –, des chercheurs anglais viennent de montrer pour la première fois que la cicatrisation des plaies est sous dépendance de notre horloge biologique au niveau cellulaire, ce qui expliquerait pourquoi coupures et brûlures guérissent près de 60% plus vite lorsqu’elles surviennent le jour vs la nuit. Une observation qui, selon les scientifiques du laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council (Cambridge, Royaume-Uni), est susceptible d’impacter la programmation des procédures médicales et ouvre de nouvelles perspectives sur ce que pourrait être les cibles des nouveaux médicaments de la cicatrisation. Leur travail est paru dans Science Translational Medicine [1] .

Régulation rythmée de la production d’actine

« Les fibroblastes sont un modèle bien connu des cellules soumises au rythme circadien (voir encadré ci-dessous), expliquent les auteurs. Ce sont des cellules mésenchymateuses qui secrètent de la matrice extracellulaire, un rôle particulièrement exacerbé pendant la cicatrisation. Pendant la réparation, les fibroblastes répondent à des stimuli chimiotactiques qui augmentent la prolifération et la migration à la zone lésée ». Mais cela n’explique pas pourquoi les blessures qui arrivent la nuit (20 h – 8 h) sont considérées comme étant guéries à 95% après 28 jours en moyenne, alors celles qui surviennent pendant la journée (8 h – 20 h) ne mettent que 17 jours.

Réponse d’une équipe de chercheurs anglais à l’issue de leurs travaux : si les blessures guérissent près de 2 plus vite pendant la journée, c’est parce que les cellules impliquées dans la cicatrisation, fibroblastes mais aussi kératinocytes, migrent plus vite vers la zone lésée à ce moment du cycle circadien. En étudiant la synthèse des protéines des fibroblastes de souris en culture sur 2 cycles de 24 h, les chercheurs ont établi que prolifération et migration sont rendues possible par une augmentation d’activité des cellules, et en particulier l’actine, impliquées dans la motilité et la réparation. En clair, par deux méthodes différentes, les chercheurs ont montré que l’horloge interne des fibroblastes supervise un programme de transcription du génome modulé dans le temps imposant une activité cyclique de la production d’actine ».

 

Une horloge au cœur même des cellules

Que les mammifères soient réglés sur leur horloge interne pour de nombreuses fonctions physiologiques (sommeil, comportement, sécrétions hormonales, métabolisme, etc) est assez facile à comprendre quand on se situe à l’échelle de l’organisme. En revanche, imaginer que les cellules ont leur propre régulation circadienne est beaucoup moins intuitif. Pourtant, cellules et tissus sont rythmés, non seulement, par des stimuli externes sous influence de la température et des signaux comme le taux de glucocorticoïdes, ces stimuli étant eux-mêmes sous contrôle hypothalamique. Mais, au cœur même de la cellule, en dehors de toute stimulation extérieure, comme le montrent les expériences in vitro, la synthèse de certaines protéines est cyclique sous dépendance de gènes « circadiens ».

PER et CRY, deux principaux acteurs de l’horloge interne

Pour aller plus loin et investiguer l’impact de cette production rythmique d’actine sur la migration cellulaire, les chercheurs ont utilisé des lignées cellulaires de fibroblastes de peau immortalisés qu’ils ont testées à différentes phases du cycle circadien sur 2 jours dans des conditions constantes.

Résultat : les fibroblastes montrent d’importantes variations circadiennes dans la zone cicatricielle 16 heures après le début de la guérison, avec des creux dans la cicatrisation après le pic de l’expression du gène PER2 – connu pour moduler le cycle circadien –, entre 32 et 36 heures, puis entre 56 et 60 heures après le début de la synchronisation. En revanche, en observant la prolifération en monocouches de fibroblastes en culture, les chercheurs se sont aperçus que la cicatrisation était très efficace, au pic de l’expression de PER2 de 20 à 24 heures, de 44 à 48 heures après synchronisation.

Autre démonstration, en utilisant des marquages immunohistochimiques révélés en microscopie confocale, les chercheurs ont à nouveau observé que la réparation différait en efficacité selon le moment de l’altération infligée aux monocouches de cellules. Ces variations circadiennes étaient par ailleurs totalement absentes dans les lignées contrôles déplétées pour les protéines CRY – qui sont avec les protéines PER, l’un des deux principaux acteurs de l’horloge interne.

Puis, les chercheurs ont montré, qu’en plus des fibroblastes, un autre des principaux composants de la matrice cicatricielle, les kératinocytes, étaient eux aussi sous contrôle circadien.

Des résultats en accord avec ce que l’on observe dans les brûlures humaines

Tous ces résultats ont suggéré aux scientifiques que le rythme de cicatrisation, au moins dans les premiers jours, dépendait du moment du cycle circadien où la blessure est infligée chez l’homme – une donnée, jusqu’à présent, inconnue.

Pour établir un lien entre leurs résultats expérimentaux ce qui se passe à l’échelle de l’organisme chez l’homme, les chercheurs ont mené une analyse post-hoc sur une base de données internationales des brûlures (iBID). En s’appuyant sur une cohorte de 118 patients, ils ont calculé le temps de guérison des plaies en fonction de leur moment de survenue. Ils ont alors noté un temps de cicatrisation augmenté de 60% quand la blessure avait eu lieu en période nocturne.

« Bien que cette analyse post-hoc ne puisse prouver que la cicatrisation est sous contrôle circadien, nous avons remarqué que la période optimale de guérison est en accord avec les résultats obtenus chez les rongeurs et les lignées cellulaires humaines. Tout se passe selon un timing biologique correspondant au moment où les mammifères sont le plus actifs et le plus susceptible de subir une blessure (le jour pour les humains, la nuit pour les rongeurs)» analysent-ils en resituant le phénomène à l’échelle de l'évolution.

Remettre les pendules à l’heure

Dans un communiqué, le Dr John O'Neill, dernier auteur pousse le raisonnement encore plus loin et met les résultats en perspective dans le cadre d’une utilisation médicale [2]. « Dans les lignées cellulaires et chez les rongeurs, nous pouvons jouer un tour aux cellules en remettant les pendules à zéro. Cela consiste à leur faire croire qu’il est une autre heure du jour – comme en allumant les lumières la nuit ou en les éteignant à différents moments du jour chez les souris, ou en utilisant des substances qui altèrent l’horloge interne chez l’homme. On pourrait envisager par exemple de faire un reset juste avant de faire une chirurgie, en utilisant des médicaments qui resynchronisent l’horloge biologique pour se situer au meilleur moment de cicatrisation lors d’une opération chirurgicale. »

 

3 spécialistes de « l’horloge biologique » nobélisés cette année

Le 2 octobre dernier, trois chercheurs américains Hell, Rosbash et Young ont été récompensés pour « leurs découvertes des mécanismes moléculaires qui règlent le rythme circadien » [3].

Si l’on sait depuis longtemps que notre horloge interne permet d’adapter avec une précision extrême notre physiologie aux différentes phases de la journée, les connaissances qui sous-tendent ces régulations n’émergent que depuis une trentaine d’années.

Dans les années 70, Seymour Benzer et son étudiant Ronald Konopka ont découvert que des mutations entraînaient des perturbations du rythme circadien chez la drosophile. Le gène impliqué leur est inconnu, mais ils décident de le nommer « Period ». Il faudra attendre 1984 pour que les trois chercheurs, nobelisés aujourd’hui, identifient ce gène – le fameux PER dont il est question dans l’étude anglaise - et découvrent que la protéine qu’il code s’accumule pendant la nuit et est dégradé le jour, oscillant selon un cycle de 24 heures.  

L’étape suivante a été de comprendre que l'horloge fonctionne chez tous grâce à une boucle de rétrocontrôle négatif : la protéine PER inhibe sa propre synthèse en se fixant sur le gène PER, régulant ainsi sa propre synthèse selon un rythme circadien. Michael Young découvrira par la suite que le mécanisme complexe permettant une oscillation calée sur un rythme de 24h fait intervenir d’autres gènes, dont Timeless et Doubletime. Depuis, d’autres découvertes s’en sont suivies, affinant et détaillant le mécanisme de l'horlogerie interne du vivant. Aujourd’hui, de nombreuses recherches soulignent que son dérèglement (jet lag, travail de nuit) aurait une influence néfaste sur notre santé contribuant à la survenue de pathologies comme le cancer ou le diabète. Dernier sujet d’étude en date : mesurer l’influence de lumière bleue émise par les écrans sur nos rythmes internes – et notamment l’endormissement.

 

 

 

 

 

 

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