Le lien entre obésité et cancer du sein expliqué par la voie du cholestérol

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

25 octobre 2017

Champaign, Etats-Unis – Il ne fait désormais plus aucun doute que l’obésité est un facteur de risque de cancer du sein [1,2] sans que l’on comprenne vraiment pourquoi.

Ce flou, vient cependant d’être partiellement levé par des travaux publiés dans le journal Nature Communications [3].

Jusqu’ici, pour expliquer l’association graisse/cancer du sein, plusieurs hypothèses ont été proposées, notamment celles de la sécrétion d’insuline, de cytokines inflammatoires ou d’œstrogènes par le tissu adipeux.

En parallèle, l’existence d’un lien entre hypercholestérolémie et risque de récidive de cancer du sein [4,5]a placé le cholestérol dans le collimateur des chercheurs sans que les mécanismes expliquant cette association n’aient pu être identifiés.

C’est sur ce dernier point, qu’une équipe de chercheurs américains vient de faire une découverte importante.

Erik Nelson et coll. (Professeur de physiologie moléculaire et intégrative, Université de l’Illinois, Etats-Unis) ont montré que le 27 hydroxycholestérol (27 HC), un métabolite du cholestérol, avait la capacité de détourner les cellules immunitaires pour accélérer la croissance tumorale.

L’étude réalisée chez la souris a également montré que les statines (anticholestérolémiants) inhibaient l’action du métabolite du cholestérol et limitaient la croissance tumorale.

« Le cancer du sein touche environ une femme sur 8. Nous avons développé des stratégies relativement bonnes pour traiter les cancers débutants, mais quand le cancer s’étend à d’autres organes, nous n’avons, pour l’instant, pas vraiment de thérapies efficaces. Nous voulons donc comprendre ce qui dirige la dissémination et voir si nous pouvons l’arrêter avec des médicaments », a expliqué l’auteur principal de l’étude, Erik Nelson

En pratique, après avoir nourri des souris atteintes de cancers mammaires ER- avec un régime riche en cholestérol, les chercheurs ont constaté que les taux élevés de cholestérol accéléraient la croissance tumorale et la dissémination métastatique (métastases pulmonaires). En outre, ils ont pu montrer que les souris traitées avec de l’atorvastatine avaient moins de métastases. A posteriori, en inhibant l’enzyme synthétisant le 27HC  (CYP27A1), les chercheurs ont observé une baisse de la dissémination métastatique.

« Cela suggère qu’un médicament ciblant l’enzyme pourrait être une thérapeutique efficace», a indiqué le premier auteur du papier, Amy Baek, chercheuse postdoctorale à l’Université de l’Illinois.

 
Cela suggère qu’un médicament ciblant l’enzyme pourrait être une thérapeutique efficace Amy Baek
 

Une action sur le système immunitaire

Ces données obtenues sur des tumeurs mammaires ER- vont dans le même sens que celles obtenues auparavant par les chercheurs sur des tumeurs ER+. Toutefois, les mécanismes sous-jacents ne sont pas les mêmes.

Pour les cancers ER+, il a semblé d’emblé évident que l’action oestrogénique du 27 HC  était impliquée dans la stimulation de la croissance tumorale.

Le 27 hydroxycholestérol est un SERM

Le 27 hydroxycholestérol est un oxystérol endogène avec de multiples fonctions biologiques et notamment une acticité de modulateur sélectif des récepteurs des oestrogènes (SERM). En raison de son action oestrogénique, le 27HC stimule la croissance tumorale dans le cancer du sein et il limite l’action des  anti-aromatases. Des travaux récents de Mast et coll. ont montré que 6 médicaments déjà commercialisés pouvaient inhiber fortement l’enzyme synthetisant le 27 CH : la CYP27A1. Deux sont utilisés dans le cancer du sein : l’anastrozole (Arimidex) et le fadrozole, un dans le cancer de la prostate : le bicalutamide (Casodex), un est un sédactif : le dexmedetomidine, et deux sont des antifongiques : le ravuconazole et le posaconazole. Ces médicaments sont donc des thérapies adjuvantes potentielles dans le cancer du sein ER+, d’après les chercheurs [6].

Pour tenter de comprendre les mécanismes impliqués pour les cancers ER-, les scientifiques sont allés chercher du côté du système immunitaire. Amy Baek et coll. ont ainsi pu observer qu’aux sites métastatiques, le 27HC était associé à une augmentation de la concentration de polynucléaires neutrophiles et des lymphocytes T gamma-delta et à une baisse du nombre de lymphocytes cytotoxiques CD8+.

« Il est possible qu’à travers son action sur les polynucléaires neutrophiles et les lymphocytes T gamma-delta, le 27HC détruise des lymphocytes CD8+, permettant ainsi aux cellules cancéreuses d’échapper à la surveillance immunitaire au niveau des métastases », ont précisé les chercheurs.

« Normalement, le système immunitaire a la capacité d’attaquer le cancer mais nous avons observé que le 27 hydroxycholestérol détournait le système immunitaire pour accélérer la croissance tumorale », a expliqué Erik Nelson.

Un mécanisme commun à toutes les tumeurs solides ?

Le 27HC agit sur le système immunitaire et non pas sur le cancer du sein lui-même, ce qui a amené les chercheurs à penser que leurs données pourraient s’appliquer aux autres tumeurs solides. Ils ont notamment observé que le 27HC avait un effet sur la croissance métastatique dans le cancer colorectal, le cancer pancréatique, le cancer du poumon et le mélanome, quel que soit le type de tumeurs.

 
Nous avons observé que le 27 hydroxycholestérol détournait le système immunitaire pour accélérer la croissance tumorale Erik Nelson
 

Désormais, l’équipe cherche à mieux comprendre la voie par laquelle le 27HC agit sur les cellules immunitaires mais aussi à savoir si le métabolite du cholestérol agit de la même façon chez les humains.

« Nous espérons développer des petites molécules-médicaments pour inhiber 27HC », a indiqué Erik Nelson. « En parallèle, il existe de bons hypocholestérolémiants sur le marché : les statines. Les patients cancéreux avec une hypercholestérolémie pourraient en parler avec leur médecin », a-t-il ajouté.

 

Erik Nelson est aussi affilé au centre anticancéreux, la division des sciences nutritionnelles et l’Institut Carl R. Woese de biologie génomique. Les National Institutes of Health et la fondation Susan G. Komen ont financé l’étude.

 

 

 

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