Vaccination contre le diabète ciblant le microbiote : un essai prometteur chez la souris

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

5 octobre 2017

Lisbonne, Portugal Après avoir confirmé l'implication d'une modification du microbiote dans l'apparition d'une inflammation et d'un diabète de type 2 (DT2), une équipe de chercheurs français prévoit de « rééduquer le système immunitaire de l'intestin par la vaccination », afin de renforcer la barrière intestinale. Un essai clinique avec un vaccin thérapeutique est en projet.

Plusieurs études ont montré que l'obésité et le développement d'un DT2 sont caractérisés par une inflammation chronique, notamment au niveau du foie et des tissus adipeux, qui serait liée à une modification du microbiote intestinal.

Lors du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD 2017), Remy Burcelin (Inserm U1048/Université Paul Sabatier, Toulouse) a détaillé quelques travaux consacrés à ce processus inflammatoire [1].

Baisse de vigilance du système immunitaire

Les mécanismes à l'origine de l'inflammation chronique liée au diabète de type 2 et à l'obésité restent encore mal définis. Les changements s'opérant au niveau du système immunitaire intestinal, en réaction à une dysbiose provoquée par un régime gras diabétogène, apparaissent comme une cause majeure. 

Dans des études menées chez l'animal, Remy Burcelin et ses collègues ont, en effet, pu montrer qu'un remodelage rapide du microbiote intestinal induit une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 dans les muqueuses intestinales [2]. Ce qui s’observe également chez les  DT2.

Or, ces cellules sont les principales productrices d'interleukine 17 (IL17), une cytokine impliquée dans une voie de signalisation, dont l’effet protecteur contre les maladies métaboliques a été démontré. « Nous avons pu apporter la preuve que la baisse de production d'IL17 altère la vigilance du système immunitaire au niveau intestinal », indique le chercheur.

Un défaut de co-activation à l'origine de l'inflammation métabolique

« La voie de signalisation IL17/IL22 a un rôle dans le renforcement de la barrière intestinale. Si la production de ces cytokines diminue, les défenses immunitaires n'empêchent plus le passage de bactéries, qui provoquent une inflammation délocalisée dans les tissus périphériques. »

Comment une dysbiose peut ainsi agir sur le système immunitaire? D'autres travaux de l'équipe toulousaine apportent un éclairage: la modification des populations bactériennes perturberait les interactions entre les cellules présentatrices d'antigène et les lymphocytes, limitant ainsi la différentiation en lymphocyte T sécréteurs d’IL17 [3].

« Un changement de microbiote peut induire une variation dans la production de composés bactériens agissant sur le système immunitaire. A terme, ce déséquilibre réduit la capacité des macrophages à communiquer avec les lymphocytes T », a précisé le chercheur, auprès de Medscape édition française.

En résumé: « Le changement de population microbienne est responsable d'une co-activation déficiente entre macrophage et lymphocyte T, ce qui favorise la translocation bactérienne [le passage de bactérie à travers la muqueuse intestinale, ndlr], à l'origine de l'inflammation métabolique. »

Rééduquer le système immunitaire par une procédure vaccinale

Les bactéries intestinales étant en cause dans la modification du système immunitaire intestinal, les chercheurs se sont mis à envisager une « rééducation du système immunitaire par une procédure vaccinale ». Avec pour objectif, une restauration de la barrière intestinale.

Le principe a pu être expérimenté sur l’animal après immunisation à partir d'un extrait purifié de paroi intestinale de souris diabétique présentant une dysbiose. « Après 30 jours sous régime alimentaire diabétogène, les résultats montrent que le système immunitaire intestinal reste réactif face au nouveau microbiote. »

Selon le chercheur, l'extrait est issu d'un prélèvement effectué au niveau des muqueuses des souris diabétiques, et non pas dans les selles, car ce sont essentiellement des bactéries se fixant à la paroi intestinale qui sont visées.

« Certaines de ces bactéries, considérées comme prodiabétiques, ont plus de facilité à pénétrer l'épithélium intestinal, puis à être transportées dans les tissus périphériques, sans être reconnues par le système immunitaire. »

 
Le changement de population microbienne est responsable d'une co-activation déficiente entre macrophage et lymphocyte T, ce qui favorise la translocation bactérienne à l'origine de l'inflammation métabolique.
 

Un vaccin thérapeutique à l'essai?

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont prélevé les lymphocytes dans la rate des souris immunisées et les ont injectés à des souris non diabétiques soumises au même régime alimentaire. Résultat: Ces dernières sont devenues résistantes au diabète, « preuve du développement d'une mémoire immunitaire », souligne Rémy Burcelin.

Si le concept de la vaccination contre la translocation bactérienne apparait viable, il reste difficile d'envisager une étude chez l'homme. « Pour évaluer l'efficacité d'un vaccin en prévention du diabète de type 2, il faudrait des essais sur très long terme. Les industriels sont encore réticents », a indiqué le chercheur.

Avec la société de biotechnologie Vaiomer, il espère plutôt tester un vaccin thérapeutique. « Rien n'indique qu'il sera efficace chez des personnes déjà atteintes d'un diabète. Les mécanismes impliqués sont différents. Mais, on peut espérer une amélioration. »

Il est prévu d'inclure une centaine de patients diabétiques pour évaluer la progression de la maladie sur un an, à partir de critères de contrôle glycémique. Il reste toutefois à trouver les partenaires et les financements nécessaires au lancement de l'étude.

 

 

 

 

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