POINT DE VUE

Antidiabétiques et risque CV: TOSCA-IT et CVD-REAL – Spécial EASD 2e partie

26 septembre 2017

Enregistré le 14 septembre 2017, à Lisbonne, Portugal

Quel impact auront les résultats des études de sécurité cardiovasculaire TOSCA-IT et CVD-REAL sur la pratique ? En direct de l’EASD 2017, avec Ronan Roussel, Patrice Darmon et Michaël Joubert

TRANSCRIPTION

Ronan Roussel — Bonjour. Je suis Ronan Roussel, diabétologue à l’hôpital Bichat, à Paris. Nous sommes à l’EASD 2017, en direct de Lisbonne. Nous reprenons un débat avec Michaël Joubert, de l’université de Caen, et Patrice Darmon, du CHU de Marseille, sur les nombreux essais avec des critères de jugement cardiovasculaires présentés ici. On évoquait dans la première partie de notre émission l’intérêt grandissant d’avoir des comparateurs actifs dans ces essais cardiovasculaires.

TOSCA-IT : sulfamides vs pioglitazone, pas de différence sur la sécurité CV

Ronan Roussel — Il avait une telle étude, académique — sans doute que ces études avec un comparateur actif ont plus vocation à être financées publiquement que par une compagnie en particulier — qui a été présentée : c’était TOSCA-IT (Thiazolidinediones or Sulphonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial). Elle avait la particularité de comparer deux vieux médicaments, deux anciennes classes (pas très anciennes, pour certaines) : les sulfamides versus la pioglitazone chez des patients diabétiques. Patrice, tu veux nous la décrire et peu nous en donner la teneur ?

Patrice Darmon — C’est une étude qu’à vrai dire on n’attendait pas forcément, qui a été présentée dans une salle qui s’est avérée très vite trop petite pour le nombre de gens qui voulaient y assister. J’insiste beaucoup sur ce que tu as dit, c’est-à-dire que c’était une étude académique initiée par la Société Italienne de Diabétologie et dont on pourrait s’inspirer grandement chez nous, parce que c’est admirable d’avoir réussi, avec des fonds académiques, de mener cette étude avec plus de 3000 patients, dans 57 centres en Italie, avec un long suivi… […] avec une médiane de 5 ans, puisque l’étude a été arrêtée pour futilité au bout de 5 ans (on va y revenir).

On est dans une population de patients qui sont en échec de metformine et c’est une étude pragmatique, randomisée, mais où les patients étaient randomisés pour recevoir soit un traitement par pioglitazone — la dose pouvait varier entre 15 et 45 mg, donc à la discrétion du clinicien — soit un sulfamide. Et, là encore, cela pouvait être l’un ou l’autre des sulfamides…

Ronan Roussel — Donc, ce n’était pas en aveugle. Le sens de pragmatique, là, c’est que c’est randomisé… mais ensuite, le clinicien et le patient en jugent.

Patrice Darmon — Si le patient est randomisé dans le bras sulfamides, on pouvait choisir son sulfamide et la posologie du sulfamide. Ce qui est intéressant ici, c’est qu’en cas d’échec en termes d’efficacité glycémique, un seul traitement de secours était utilisé, c’était l’insuline. Donc, c’était assez propre comme dessin d’étude — on a des endpoints sur le plan métabolique et on a aussi des endpoints cardiovasculaires, chez des patients qui n’étaient quand même pas à très haut risque cardiovasculaire. C’est une population de 3000 patients, mais on a seulement 11 % des patients qui sont en prévention cardiovasculaire secondaire, avec une hémoglobine glyquée moyenne au départ qui est à 7,7 %. Donc ce qui est intéressant avec ces « vieilles molécules » (la pioglitazone est un peu une molécule bannie, en tout cas chez nous, et avec les sulfamides il a toujours cette vieille controverse qui dure depuis des années et qui n’est toujours pas tranchée d’ailleurs). Donc c’était intéressant d’avoir cette comparaison face-face, avec des résultats qui finalement sont en faveur d’un match nul parfait : très peu d’événements et pas de différences entre les deux types de traitement, pas non plus de signal particulier en termes de sécurité, notamment de façon peut-être un peu surprenante, pas plus d’insuffisance cardiaque — en tout cas quelques cas… pas significatifs…

Ronan Roussel — Mais c’est peut-être aussi en rapport avec le fait que la population n’était pas à très haut risque.

Patrice Darmon — Une population qui n’était pas à très haut risque et une dose moyenne de pioglitazone qui était autour de 20 mg (quelque chose comme ça) en fin d’étude. Par contre, un peu plus de sorties d’étude, enfin en tout cas de recours à l’insuline, dans le groupe pioglitazone, mais une durabilité plus importante avec la pioglitazone comme attendu, et beaucoup moins d’hypoglycémies, là aussi comme attendu.

Ronan Roussel — Alors, pour la pratique, qu’est-ce qu’on peut en retenir ? Est-ce qu’on compare deux mauvais produits entre eux et ils sont aussi mauvais l’un que l’autre ? Ou est-ce qu’on conclut, finalement, que c’est un peu la réhabilitation des dépravés ?

Patrice Darmon — Pour cela il nous manque un troisième bras, effectivement. Donc, on parlait tout à l’heure d’un traitement de référence, pour dire «finalement on a un traitement considéré aujourd’hui comme référence de protection cardiovasculaire.» Je ne pense pas qu’on puisse le dire… On est plutôt dans une optique de dire «finalement, dans ce genre de population, ces molécules-là ne posent pas de problèmes particuliers en termes de sécurité cardiovasculaire.» Je pense que c’est plutôt cela qu’il faut dire.

Ronan Roussel — Je suis assez d’accord, d’autant qu’on avait quand même PROactive, qui était la pioglitazone versus le placebo et qui avait montré — là, on pourrait discuter un peu sur les outcomes —, mais enfin, globalement certainement sa sécurité… et peut-être sans doute un bénéfice cardiovasculaire propre chez des patients à plus haut risque…

Patrice Darmon — Beaucoup plus à risque.

Ronan Roussel — Mais, un peu par transitivité, on a envie de dire ; les sulfamides, finalement, ne sont pas si mauvais que ça. En tout cas, chez les patients à très haut risque visiblement, finalement, les recommandations françaises qui disent de les mettre ne sont pas une aberration totale…?

Patrice Darmon — Après, il faut quand même dire là aussi que c’était principalement du glimépiride et du gliclazide — le glibenclamide, dont on sait, même s’il y a des papiers récents qui tentent peut-être à le dénier, qu’il a toujours cette réputation d’être un peu plus cardio-toxique — là il n’y avait que 2 % des patients qui étaient sous glibenclamide et, là encore, les doses utilisées étaient plutôt faibles en moyenne. Mais oui, ce que tu dis est tout à fait juste : je pense que dans certaines catégories de populations avec un risque cardiovasculaire qui est modéré, qu’il n’y a pas de raison de se priver de ces produits-là – il faut peut-être être un peu prudent avant de les mettre au placard définitivement.

Ronan Roussel — Alors, c’est une bonne conclusion. Dans la première partie, on a parlé des essais randomisés très lourds, classiques, contre placebo, très rigides aussi. Là, c’est un essai pragmatique.

CVD-REAL : étude de registre gigantesque sur les inhibiteurs de SGLT2

Ronan Roussel — Michaël, il y avait un autre type d’analyse aussi extrêmement intéressant, et là c’était vraiment les deux mains dans la vie réelle. Ce sont des analyses de registres qui focussent sur les inhibiteurs de SGLT2 et qui ont pour but de voir si les résultats des RCT (essais cliniques randomisés) rigides, qui étaient très bons bien sûr pour ces molécules, se traduisent dans la vie réelle par ce qu’on en espère. Alors, qu’en est-il ?

Michaël Joubert — Tout à fait. Alors, il s’agit de l’étude qui s’appelle CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors), qui est une étude gigantesque… Une partie de l’étude a déjà été publiée et on a eu à l’EASD des analyses complémentaires. Donc, l’idée a été d’utiliser des bases de données, des registres américains, du Royaume-Uni, des pays scandinaves et de l’Allemagne pour repérer les patients diabétiques de type 2 qui ont bénéficié de la mise en route récente d’un inhibiteur SGLT2 ou d’un autre traitement — donc dans les autres traitements il y avait toute la panoplie possible, de l’insuline aux autres antidiabétiques oraux, en passant par les GLP-1 — et d’analyser, toujours sur la base des registres, donc a posteriori, la survenue de décès et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Alors pourquoi dis-je que c’était une étude « gigantesque » ? Parce que la base de données a permis d’identifier 1 400 000 patients diabétiques qui avaient eu la mise en route d’un nouveau traitement. Parmi ces patients, il y en avait à peu près 150 000 qui avaient eu la mise en route d’un inhibiteur SGLT2 et, par une analyse de scores de propension, les auteurs ont pu finalement apparier les patients qui avaient eu la mise en route d’un inhibiteur SGLT2 avec les patients qui avaient eu un autre traitement.

Ronan Roussel — Donc de façon à pallier ou à corriger au maximum les biais qui font qu’on donne plutôt à certains patients l’un, ou plutôt à certains patients l’autre. C’est exactement ce qui fait que les essais randomisés assurent la comparabilité des groupes — là, on est obligé de faire des petits ajustements a posteriori. Cette base de données, pour information, c’est quoi ? Ce sont des bases de sécurité sociale ? D’où sortent ces données ?

Michaël Joubert — Il y a différentes bases. Selon les différents pays, il y avait en effet des bases liées à des assurances de remboursement et puis des bases nationales, notamment scandinaves, où les patients sont répertoriés de façon systématique.

Ronan Roussel — D’accord. Donc ce ne sont pas que des données administratives : on sait aussi le poids des patients, leur HbA1c, des choses comme ça…

Michaël Joubert — Oui. Alors on a fait le focus surtout sur la mise en route des traitements et puis sur l’outcome principal qui était l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Ronan Roussel — D’accord. Mais pour le score de propension, ils n’utilisent pas juste l’âge et le sexe des patients, j’imagine ?

Michaël Joubert — Non, tout à fait. L’ancienneté du diabète…

Ronan Roussel — Oui, donc on sait beaucoup de choses sur ces patients. Notre base de sécu ne pourrait pas faire ça, probablement.

Michaël Joubert — Non. D’ailleurs, la France n’était pas parmi les pays qui ont été explorés. Finalement, cette analyse et ce score de propension ont permis d’isoler deux populations d’environ 150 000 patients qui ont reçu un inhibiteur SGLT2 – là il avait les trois molécules possibles et d’ailleurs assez peu d’empagliflozine pour des raisons d’accès au marché, puisqu’environ seulement 5 % de cette population avaient l’empagliflozine – et puis entre 45 et 50 % avaient soit la dapaglifozine, soit la canaglifozine – la « cana » étant utilisée principalement aux États-Unis, la « dapa » principalement en Europe. Le résultat principal est qu’on retrouve en termes de réduction d’insuffisance cardiaque exactement le même chiffre que l’on avait dans les études interventionnelles randomisées, c’est-à-dire une diminution de l’ordre de 40 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque pour les patients traités par un inhibiteur SGLT2, quel qu’il soit. Alors, la nouveauté à l’EASD cette année, c’est qu’on a eu des analyses en sous-groupes pour regarder si on avait toujours ce même résultat, que les patients aient ou non un antécédent de maladie cardiovasculaire, ou que les patients aient ou non déjà un antécédent d’insuffisance cardiaque. Il a été montré que chez les patients en prévention primaire d’une maladie cardiovasculaire ou d’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire des patients qui n’avaient jamais eu d’événements cardiovasculaires ni jamais eu d’insuffisance cardiaque, on a cette même protection avec une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, donc des nouveaux cas d’insuffisance cardiaque, de l’ordre de 40 %. On a retrouvé également une diminution du même ordre des décès toute cause dans toutes les sous-populations, ce qui suggère dans cette étude qu’on peut peut-être étendre la notion de protection cardiovasculaire de ces molécules aussi aux patients à plus faible risque, en prévention cardiovasculaire primaire. Alors, c’est une notion nouvelle puisque dans les études EMPA-REG et CANVAS, qui sont donc les études pivot de sécurité cardiovasculaire de l’empagliflozine et de la canagliflozine, on avait là par contre des patients qui étaient 100 % en prévention secondaire dans EMPA-REG et à 80 % en prévention secondaire dans CANVAS.

Ronan Roussel — Donc, on peut à la fois étendre les conclusions et confirmer, ou rassurer sur le fait qu’elles n’étaient pas le fait d’une population un peu sélectionnée spécialement pour que ça marche, mais qu’en fait cela ne marchait pas en général. La concordance du tout fait que c’est extrêmement convaincant.

Michaël Joubert — Oui. Tout à fait.

Ronan Roussel — Cela dit, pour être honnête, quand on évalue un médicament, on regarde les bénéfices et on regarde aussi les inconvénients. Est-ce que dans CVD-REAL ils ont regardé les amputations pour voir si ça coupait vraiment les pieds ?

Michaël Joubert — Non, non.

Ronan Roussel — Comme c’est dommage.

Michaël Joubert — Tout à fait.

Ronan Roussel — On sait aussi que les docteurs ne font pas toujours tout ce qu’on leur dit, ils ne respectent pas les indications. Sur des bases aussi géantes, il doit bien y avoir quelques centaines, quelques milliers de patients non diabétiques qui ont reçu ce type de médicaments, peut-être des insuffisants cardiaques. Cela n’a pas été évoqué ?

Michaël Joubert — Non, non. C’est vrai qu’évidemment il y a plein de biais. Dans ce type d’études rétrospectives, on n’a pas la même pertinence dans l’adjudication des événements puisque tout est fait a posteriori sur des registres.

Ronan Roussel — D’accord. Alors, plus qu’une critique, c’était éventuellement pour générer, soutenir un peu l’hypothèse selon laquelle peut-être que cela prévient l’insuffisance cardiaque aussi chez des non-diabétiques, puisqu’on sait que cela fait l’objet d’essais randomisés… peut-être anticiper les résultats… parce que des cardiologues ont déjà dû se faire cette réflexion et prescrire y compris à des gens non diabétiques ou prédiabétiques, comme on l’évoquait tout à l’heure.

Michaël Joubert — C’est possible. Un autre enseignement de ces études, c’est le fait qu’il semble s’agir d’un effet classe, parce qu’on n’a évidemment pas de données, pour le moment, avec la dapagliflozine, d’essais randomisés. Là, à peu près la moitié des patients de CVD-REAL recevait la dapagliflozine et l’effet était identique, quelle que soit la molécule utilisée.

Ronan Roussel — La dapa, le gros essai de sécurité cardiovasculaire, tu te rappelles quand est-ce qu’il sort ? Je crois que ce n’est pas tout de suite.

Michaël Joubert — Je ne sais plus exactement…

Ronan Roussel — … peut-être un an ou 2, je crois qu’il était plus long… Il était décalé.

Ronan Roussel — OK, très bien. Merci beaucoup. Et on se donne rendez-vous pour une prochaine session de ce congrès.

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