Après la sotagliflozine, la dapagliflozine montre un bénéfice dans le diabète 1

Vincent Richeux

25 septembre 2017

Lisbonne, Portugal Combiné à une insuline basale, le traitement oral par anti-SGLT2 dapagliflozine (Forxiga/Farxiga, Astrazeneca) à 5 ou 10 mg améliore le contrôle glycémique dans le diabète de type 1 (DT1), comparativement à l'insuline seule, selon l'essai de phase 3 DEPICT-1 (Dapagliflozin Evakuation in Patients With Indadequately Controlled Type 1 Diabetes).

Les résultats, obtenus après 24 semaines de traitement, ont été présentés lors du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD 2017) [1]. Ils ont été publiés simultanément dans Lancet Diabetes and Endocrinology [2].

HbA1c abaissé de 0,45%

Avec une baisse moyenne de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) de 0,45% pour la dose la plus élevée de dapagliflozine, l'efficacité sur le contrôle de la glycémie apparait similaire à celle associée au sotaglifozine, un anti SGLT1 et 2, évalué dans l'essai TANDEM3, dont les résultats étaient présentés la veille à l'EASD 2017.

Le profil de sécurité semble toutefois plus favorable avec la dapagliflozine. Alors que le taux d’acidose est similaire dans les trois bras de DEPICT-1, l’étude de phase 3 TANDEM3 a rapporté, à 24 semaines, des épisodes d’acidose chez 3% des patients DT1 sous sotagliflozine, contre 0,6% dans le groupe contrôle.

Pour rappel, la nouvelle classe thérapeutique des gliflozines bloque la réabsorbtion du glucose au niveau rénal, en inhibant le cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Dans le cas de la sotagliflozine le SGLT1 est également inhibé. Ces molécules induisent, par conséquent, une glucosurie.

 

L'essai multicentrique international DEPICT-1, a inclus 833 patients DT1 traités par insuline depuis au moins un an. Ils ont été randomisés en double aveugle pour recevoir un traitement oral supplémentaire par dapagliflozine (5mg ou 10 mg par jour) ou un placebo.

Poids réduit de 2 à 3 kg

Les patients devaient initialement présenter une glycémie mal contrôlée (7,7%≤HbA1c≤11%). Leur profil est similaire à celui des patients de l'étude TANDEM3: un ratio égal homme/femme, 42 ans de moyenne d'âge, un HbA1c moyen de 8,5%, un IMC à 28kg/m2 (surpoids) et un diabète remontant à 20 ans.

Le critère primaire portait sur l'évolution de l'hémoglobine glyquée après 24 semaines de traitement. Les résultats montrent que les doses quotidiennes de 5mg et 10mg de dapagliflozine ont réduit de manière significative le taux de HbA1c, avec respectivement une baisse de 0,42% et 0,45%, par rapport au placebo.

Dans TANDEM3, la prise de 400 mg de sotagliflozine a abouti à un résultat similaire (-0,46% de HbA1c par rapport au contrôle). En ce qui concerne la perte de poids, elle était respectivement de 2,29 kg et 2,98 kg, à 24 semaines, pour 5mg et 10 mg de dapagliflozine (contre 2,98 kg avec le sotagliflozine).

Même taux d’hypoglycémies

Pour ce qui est de l'ajustement du traitement par insuline, le traitement oral par dapagliflozine à 5 mg et 10 mg s'est accompagné d'une diminution des doses quotidiennes d'insuline injectée de 8,8% (-6,79 UI/jour) et 13,2% (-7,24 UI/jour). En comparaison, les besoins en insuline ont été réduits de 5,25 UI/j dans TANDEM3.

S'agissant des effets indésirables les plus fréquents, il n'y a pas de différences significatives entre les groupes, autant pour les infections urinaires (7%, 4% et 5% pour les groupes 5mg, 10mg ou placebo), que les infections des voies respiratoires (5%,5%,4%) ou la rhinopharyngite (14%, 12%, 15%).

Les hypoglycémies sont survenues chez 79% des patients traités par dapagliflozine, contre 80% dans le groupe placebo. Il n'y a pas non plus de différence entre les groupes concernant les épisodes d'hypoglycémie sévère (8%, 6%, 7%).

Moins d’acidoses : une question de doses d’insuline ?

De même les données apparaissent similaires pour la survenue d'acidose (1%, 2%, 1%). Alors que, dans TANDEM3, l'acidose a touché 3% des patients (n=21) sous sotagliflozine, contre 0,6% dans le groupe contrôle (n=4), avec un risque accru chez les patients utilisant la pompe à insuline (4,4% affectés).

Dans un commentaire accompagnant la publication de l’étude [3], John Petrie (Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow, Royaume-Uni) estime que « DEPICT-1 apporte des données encourageantes à court terme sur l'efficacité d'un traitement adjuvant par anti-SGLT2, tout en donnant un aperçu de la manière de réduire le risque d’acidose. »

Les chercheurs ont en effet choisi de ne pas ajuster le dosage de l'insuline avec des doses réduites au-delà de 20%, tout en favorisant un retour progressif vers les doses initiales. « Cette règle semble assez efficace pour atténuer le risque d'acidose", estime John Petrie, qui souligne par ailleurs que cette précaution « évite les excès d’hypoglycémie ».

La FDA déjà soucieuse des acidoses chez les DT1

Pour rappel, à la suite des cas d'acidoses rapportés en 2015 dans les études évaluant les inhibiteurs de SGLT2, la Food and Drug Administration (FDA) ne recommande pas l'usage de ces molécules dans le traitement du DT1 et a mis en garde sur le potentiel risque d'acidose dans le cadre d'un traitement du DT2. En France, aucune gliflozine n’est encore disponible.

« Etant donné qu'il n'y a pas de risque accru d'hypoglycémie, la dapagliflozine peut être utilisée de manière sure », a affirmé Paresh Dandona (Université de New York, Etats-Unis), principal auteur de l'étude, au cours de son intervention [4]. « Nos résultats suggèrent que le traitement présente un intérêt chez les patients diabétique de type 1 dont la glycémie est mal contrôlée. »

Pour des patients avertis ?

Selon John Petrie « ces résultats montrent que l'ajout d'un inhibiteur de SGLT2 dans le diabète de type 1 pourrait être envisagé chez des patients qui connaissent bien les premiers signes cliniques d'une acidose, sont impliqués dans un suivi à domicile (y compris des cétones dans le sang) avec un bon niveau d'autocontrôle et de communication avec l'équipe soignante ». 

Il faudra toutefois attendre les résultats à plus long terme de l'étude avant d'envisager une quelconque indication pour ces antidiabétiques oraux dans le DT1, a précisé John Petrie. Une extension de l'essai DEPICT-1 pour 28 semaines supplémentaires de traitement est actuellement menée.

D’autres études sont également attendues pour rechercher un éventuel bénéfice cardiovasculaire, mis en évidence dans le DT2 pour deux autres gliflozines, le canagliflozine (CANVAS) et bien sûr l’empagliflozine (EMPA-REG).

 
Nos résultats suggèrent que le traitement présente un intérêt chez les patients diabétique de type 1 dont la glycémie est mal contrôlée Paresh Dandona
 

 

L’essai DEPICT-1 est financé par AstraZeneca et BMS.

John Petrie a déclaré des liens d’intérêt avec Novo Nordisk, Sanofi Aventis, Janssen, Lilly et Pfizer.

 

 

 

 

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