Alirocumab chez des diabétiques sous insuline : même efficacité, pas d’interaction

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

21 septembre 2017

Lisbonne, Portugal  —  Le programme ODYSSEY, conduit par Sanofi-Regeneron sur l’anti-PCSK9 alirocumab (Praluent®, Sanofi-Regeneron) se poursuit avec des analyses menées dans des sous-groupes de population. Lors du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD17), le Pr Helen  M Colhoun (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) a présenté les résultats obtenus chez les patients diabétiques d’ODYSSEY, traités à l’insuline. Ces résultats sont également publiés dans Diabetes, Obesity and Metabolism[1].

En substance, la baisse du LDL-c est de l’ordre de 50%, et correspond à ce qui est observé plus généralement dans ODYSSEY, les paramètres glycémiques ne bougent pas et les analyses de sécurité n’observent pas de signal.

500 diabétiques, traités par insuline, à haut risque CV

ODYSSEY DM-INSULIN a été menée aux Etats-Unis et en Europe, chez 517 sujets diabétiques traités par insuline, participants au programme ODYSSEY.

Cette population, âgée de 63 ans en moyenne (55% d’hommes), comporte des diabétiques de type 2 (n=441) et des diabétiques de type 1 (n=76). Tous étaient à haut risque cardiovasculaire, puisque 37% présentaient une maladie athérosclérotique, et les autres, différents facteurs de risque CV. L’IMC est de 32 kg/m2,

En ce qui concerne le diabète, l’ancienneté de la maladie est de 17 ans, mais elle est évidemment beaucoup plus importante chez les DT1 (35 ans). De même, l’ancienneté de l’insuline (35 ans vs. 6 ans). On note également que les DT1 sont un peu plus jeunes (56 ans), et présentent moins d’athérosclérose que les DT2 (21% vs. 40%).enfin, l’HbA1c est à 7,5% dans le DT2 et 7,8% dans le DT1.

Les sujets DT1 et DT2 ont été randomisés indépendamment, dans un rapport 2:1 entre un traitement par alirocumab administré en SC toutes les deux semaines à la dose de 75 mg durant 12 semaines, éventuellement augmentée à 150 mg si le LDL-c restait > 70 mg/dL, ou des injections placebo. (En pratique, les doses ont été augmentées chez 20% des patients DT2 et 37% des patients DT1).

Enfin, 76% des patients DT2 étaient sous statine, et 68% des patients DT1.

On relève au passage les chiffres étonnamment élevés d’intolérance aux statines qui sortent dorénavant dans les études des anti-PCSK9 : 23,8% parmi les DT2, et 31,5% parmi les DT1.

Baisse de 50% du LDL-c

L’étude d’efficacité a été poursuivie durant 24 semaines, le suivi de sécurité portant, lui, sur 32 semaines.

Le critère primaire était la baisse du LDL-c par rapport aux taux initiaux : 110 mg/dL dans le DT2, et 121 mg/dL dans le DT1.

Dans le DT2, la baisse du LDL-c est de -48,2% vs. +0,8% dans le groupe placebo (p<0,0001).

Dans le DT1, la baisse est de -51,8% vs. -3,9% (p<0,0001). On note que dans les deux cas, le plateau est atteint en huit semaines de traitement.

« Ces chiffres sont du même ordre de grandeur que ceux déjà observés dans les études ODYSSEY et COMBO », a souligné le Pr Colhoun dans sa présentation. Cette baisse est typiquement de l’ordre de 50% à la dose de 75 mg, et monte à 60% avec 150 mg.

Dans la population de diabétiques considérée, ces chiffres se soldent par l’atteinte de l’objectif (LDL-c < 70 mg/dL) chez 76% des patients traités, vs. 7,4% des patients sous placebo (p<0,0001).

Sont également constatées des réductions significatives par rapport au placebo pour le cholestérol non-HDL, l’ApoB, le cholestérol total, la lipoprotéine (a) et les triglycérides, et une hausse de 8,1% du HDL-c, vs. +3,7% avec le placebo (p=0,01).

S’agissant des paramètres glycémique (HbA1c, glycémie à jeun, besoins journaliers en insuline et nombre de traitements hypoglycémiants), ils sont superposables chez les patients traités ou sous placebo, dans le DT1 comme dans le DT2.

« La première conclusion de l’étude est que l’alirocumab co-administré avec l’insuline, n’en réduit nullement l’efficacité », a souligné le Pr Colhoun.

Pas de signal de sécurité

Enfin, en ce qui concerne les effets indésirables, ODYSSEY DM-INSULIN ne fait pas apparaitre de signal de sécurité distinguant l’alirocumab du placebo.

Les résultats étaient très attendus sur le plan neurocognitif notamment, puisqu’une méta-analyse publiée en février dernier suggérait que lorsque l’analyse était limitée aux deux essais les plus importants (65% des patients), c’est-à-dire ODYSSEY LONG-TERM et OSLER (mené, lui, avec l’evolocumab d’Amgen), le risque neurocognitif associé aux anti-PCSK9 était augmenté d’un facteur 2,81 (IC 95 % [1,32-5,99] ; p=0,007).

Rien de tel dans ODYSSEY DM-INSULIN, où l’incidence des évènements neurocognitifs est de 1,2% (4 patients/344) dans le groupe traité, contre 0 dans le groupe placebo. Ce résultat à 32 semaines demande toutefois confirmation sur un suivi plus long.

On note enfin des anticorps anti-alirocumab chez 3% des patients traités. La signification de ces anticorps devra également être vérifiée à long terme.

En attendant le bénéfice clinique …

Les résultats de l’alirocumab vis-à-vis du LDL-c chez des patients diabétiques, se maintiennent donc par rapport à ce que l’on connaissait chez des sujets non diabétiques. Par ailleurs, « l’administration concomitante d’alirocumab et d’insuline ne soulève pas de problème de sécurité », concluent les auteurs.  

On note qu’une sous étude de l’alirocumab a également été réalisée chez des sujets diabétiques  présentant des dyslipidémies mixtes (ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA). Ces résultats, déjà présentés lors du congrès de l’American Diabetes Association 2017, et présentés de nouveau par le Pr Stefano del Prato (université de Pise, Italie) à l’EASD, sont également favorables à l’alirocumab.

Dans ses « réflexions finales », le Pr del Prato a estimé que « ces données soutiennent l’utilisation de l’alirocumab comme une option de traitement chez des patients diabétiques et  hypercholestérolémiques malgré la dose maximale tolérée de statine ».

« Des études supplémentaires établiront l’effet de l’alirocumab sur le pronostic CV » a-t-il ajouté.

Rappelons en effet que le bénéfice clinique des anti-PCSK9 n’est pas encore formellement démontré.

 

L’étude ODYSSEY DM-INSULIN a été financée par Sanofi-Regeneron.

Le Pr Colhoun a déclaré des financements de recherche d’AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Regeneron, Roche et Sanofi, et des activités de consultante pour Eli Lilly, Regeneron et Sanofi.

Le Pr del Prato a déclaré des financements de recherche d’AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, MSD, et Novo Nordisk, et des activités de consultants pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen, Servier, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi et Takeda. Les déclarations d’intérêt des autres auteurs figurent dans la publication.

 

 

 

 

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