Diabète 2 : l’injection hebdomadaire d’exenatide n’apporte pas de bénéfice cardiovasculaire

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

19 septembre 2017

Lisbonne, Portugal L’agoniste du récepteur GLP-1 hebdomadaire exenatide (Bydureon®, AstraZeneca) n'apporte pas de protection cardiovasculaire (CV) dans le traitement du diabète de type 2 (DT2), selon les résultats de l'étude EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), présentés lors du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD 2017) [1].

Ces résultats, publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [2] , avaient déjà été annoncés par le laboratoire en mai dernier. Si le traitement affiche un bon profil de sécurité cardiovasculaire, l'effet préventif observé pour d'autres antagonistes de GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) ne serait donc pas lié à la classe thérapeutique en elle-même.

70% des patients avec antécédents CV

De récentes études pourtant sur deux autres agonistes de GLP-1, le semaglutide et le liraglutide de NovoNordisk, avaient en effet suscité l’enthousiasme, en montrant une baisse du risque cardiovasculaire respectivement de 26 % et de 13 % dans les essais SUSTAIN-6 et LEADER. Avec une injection sous-cutanée hebdomadaire pour l'un et quotidienne pour l’autre.

L'essai multicentrique international EXSCEL a inclus près de 14 700 patients de 62 ans en moyenne, atteints de diabète de type 2 depuis une médiane de 12 ans. Ils étaient sous traitement standard avec de la metformine (75% d'entre eux), des sulfamides (35%), de l'insuline (45%) ou encore des inhibiteurs de la DPP-4 (12%).

L'essai a été conçu pour avoir 70% de patients avec antécédents cardiovasculaires (maladie coronarienne, AVC ischémique, athérosclérose…). Les participants ont été randomisés pour recevoir en injection sous cutané hebdomadaire 2 mg d'exenatide ou un placebo.

Le critère primaire d'évaluation est un critère composite associant mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortels et AVC non mortels. Après une durée médiane de suivi de 3,2 ans, il a été observé chez 11,4% des patients sous exenatide, contre 12,4% dans le groupe contrôle. La différence n'est pas apparue significative, même en considérant les trois critères séparément.

Durée de traitement plus courte

En ce qui concerne les critères secondaires, les résultats étaient également similaires entre les groupes pour les taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (3% vs 3,1% avec placebo) ou syndrome coronarien aigu (8,2% vs 7,7%) et également pour l'incidence de pancréatite aiguë ou les effets secondaires graves.

« L'absence d'efficacité au niveau cardiovasculaire pourrait liée à différents facteurs », a souligné l'auteur principal de l'étude le Dr Rury Holman (Oxford Centre for Diabetes Endocrinology and Metabolism, Royaume-Uni), qui a suggéré quelques pistes pour expliquer les différences avec les résultats observés dans les essais SUSTAIN-6 et LEADER pour le semaglutide et le liraglutide.

« La durée de suivi était de 3,2 ans dans notre essai contre 3,8 ans dans l'essai LEADER. Et, en ce qui concerne la durée de traitement, elle a été plus courte, avec un temps d'exposition de 2,4 ans contre 3,5 ans. » Selon lui, « les critères d'inclusion étaient également plus large, comparativement à ceux de l'étude SUSTAIN-6 ».

Moins d’effets sur l’HbA1c et la perte de poids

Invité à commenter l’essai Francesco Giorgino (Universita Degli Studi di Bari, Bari, Italie), qui n’a pas participé à l’étude, a pointé « des résultats décevants en ce qui concerne l’absence de baisse significative des événements cardiovasculaires, mais qui restent toutefois positifs en termes de sécurité ».

Selon lui, « cet essai nous invite à réfléchir sur le lien entre agoniste de GLP1 et diminution des événements cardiovasculaires. Se pose la question d'une possible population cible pouvant bénéficier d'une protection cardiovasculaire. »

A la différence des deux autres essais, « EXSCEL a rapporté moins d'effets sur la baisse d'HbA1c et sur la perte de poids » chez les patients sous exenatide. Il souligne toutefois que ceux-ci avaient un taux d'hémoglobine glyquée plus faible lors de l’inclusion, comparativement à LEADER (respectivement 8% et 8,7%).

Par ailleurs, « le GLP-1, le liraglutide et l'exenatide ont, plus ou moins, les mêmes propriétés sur la fonction cardiovasculaire. Mais, il pourrait y avoir aussi des différences », a souligné Francesco Girogino, qui a appelé à davantage de recherche pour éclairer ces points.

 
Se pose la question d'une possible population cible pouvant bénéficier d'une protection cardiovasculaire Francesco Giorgino
 

 

L’essai EXSCEL a été financé par AstraZeneca. Le Dr Holman a déclaré des liens d’intérêt avec AstraZeneca, Novartis, Amgen, Bayer, Novartis et Boehriger Ingelheim.

Francesco Giorgino n’a pas déclaré de conflits d’intérêt en lien avec le sujet.

 

 

 

 

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