Mélanome opéré à fort risque de récidive : le nivolumab supérieur à l’ipilimumab en adjuvant

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

15 septembre 2017

Madrid, Espagne – Les patients avec un mélanome opéré et traité par nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) en adjudvant ont eu une survie sans progression augmentée de 35% et des effets secondaires réduits d’un tiers par rapport à l’ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb). Un bénéfice si significatif qu’il a conduit à l’arrêt de l’étude de phase III CheckMate238. Ces résultats positifs avec un inhibiteur de checkpoint – qui concernent désormais, non plus le stade métastatique, mais se situent une étape en amont – ont été présentés au Congrès de la Société Européenne d’oncologie médicale (European Society for Medical Oncology, ESMO) 2017 à Madrid [1] et publié simultanément dans le New England Journal of Medicine [2] .

Voir aussi la vidéo du Pr Caroline Robert (Gustave Roussy) : Mélanome : résultats très positifs présentés à ESMO 2017, selon C. Robert

Le mélanome stade III, un cancer à risque de progression et de récidive

Malgré une opération chirurgicale, et un éventuel traitement adjuvant, la plupart des patients souffrant d’un mélanome de stade IIIb/IIIc sont sujets aux récidives et à la progression de la maladie à des stades plus avancés. A 5 ans, 68% des patients présentant un mélanome à un stade IIIb et 89% des patients avec un stade IIIc connaissent des récidives, d’où l’importance de développer des traitements adjuvants.

« CheckMate 238 est un autre essai très important dans le mélanome, a commenté le Pr Caroline Robert (responsable du service dermatologie, Gustave Roussy, Villejuif) pour Medscape édition française. Contrairement à l’étude COMBI-AD , ici, les patients pouvaient être en stade III, ganglionnaire, ou aussi en stade IV avec résection complète des métastases visibles. Avec une réduction du risque de récidive 35% par rapport à un traitement actif, cela va très certainement changer nos pratiques ».

 
A 5 ans, 68% des patients présentant un mélanome à un stade IIIb et 89% des patients avec un stade IIIc connaissent des récidives.
 

Inhibiteurs de check-point

CheckMate 238 est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant le nivolumab versus ipilimumab chez des patients ayant subi une résection complète d’un mélanome de stade IIIb/IV à haut risque de récidive (indépendamment de la présence/absence de la mutation BRAF). Les 906 patients âgés de 15 ans et plus ont été assignés au bras nivolumab (n= 453), à raison de 3 mg/kg IV une semaine sur deux ou au bras ipilimumab (n= 453) à la dose de 10 mg/kg IV toutes les 3 semaines pour 4 doses puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité intolérable, sur une durée maximale de 1 an.

Le nivolumab et l’ipilimumab sont deux tous des inhibiteurs de check point qui restaurent l’activité anti-tumorale par différents mécanismes. Le nivolumab bloque le récepteur de mort programmé (PD-1) et l’ipilimumab cible l’antigène CTLA-4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques. Toutes deux ont été approuvées dans le mélanome avancé en raison de leur bénéfice significatif.

 

Un bénéfice dans la quasi-totalité des sous-groupes

Le critère primaire a été défini comme étant le délai entre la randomisation et la survenue de la première récidive ou du décès. La répartition des stades au sein de la population de patients était la suivante : IIIb chez 34%, IIIc chez 47% et 19% des patients en stade IV. 42% des patients étaient positifs pour la mutation BRAF.

Lors de la présentation des résultats, le Dr Jeffrey Weber (Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Health, New York) a indiqué que la survie sans récidive était significativement augmentée dans le bras nivolumab vs ipilimumab pour un suivi médian de 18,5 mois; à 18 mois, les taux de survie sans progression étaient de 66,4% versus 52,7%, respectivement, [RR : 0,65; IC97,56% : 0,51- 0,83 (p < 0,0001)]. La médiane de survie sans progression n’a été atteinte par aucun des groupes.

Par ailleurs, « le bénéfice avec le nivolumab a été observé dans la majorité des sous-groupes pré-spécifiés, quel que soit le statut PD-L1 et BRAF » a précisé l’orateur lors de la présentation.

 
Avec une réduction du risque de récidive 35% par rapport à un traitement actif, cela va très certainement changer nos pratiques  Pr Caroline Robert
 

Balance bénéfice/risque favorable

Au-delà de l’efficacité, la sécurité du traitement a, elle aussi, été meilleure avec le nivolumab, avec notablement moins d’événements indésirables (EI) de grade 3 et 4 dans ce bras (14%) contre 46% dans le bras ipilimumab. Dans le détail, les EI pour le nivolumab et l’ipilimumab ont été gastro-intestinaux : 2,0% vs 16,8%, hépatique 1,8% vs 10,8% et dermatologique 1,1% vs 6,0%.  Quant aux arrêts de traitement dus aux effets secondaires, ils ont été rapporté chez 10% et 43% des patients, respectivement.

Aucun décès lié à la toxicité des médicaments n’a été signalé, néanmoins 2 patients sont morts de colique et d’aplasie médullaire plus de 100 jours après la dernière dose d’ipilimumab.

 « Avec sa balance bénéfice/risque favorable, le nivolumab a le potentiel de devenir une option de traitement très efficace en traitement adjuvant chez les patients avec un stade IIIb/c/ et IV, des mélanomes à haut risque de récidive » a conclu le Pr Weber. Il a, par ailleurs, ajouté que si les patients à haut risque reçoivent du nivolumab après traitement chirurgical, cela est susceptible de modifier la biologie des tumeurs chez ceux qui récidiveront ultérieurement.

« On ne sait pas encore si un suivi plus long va conduire à une amélioration de la survie globale, sachant que le cross-over chez les patients traités initialement par ipilimumab va compliquer l’interprétation des résultats » a-t-il indiqué.

Deux nouvelles options de traitement adjuvant

Appelé à commenter ces résultats, le Dr Reinhard Dummer (Skin cancer Unit Dermatology, Cancer Center Zürich, University Hospital, Zürich) a estimé, d’un point de vue personnel, qu’aux Etats-Unis, le nivolumab va se substituer totalement à l’ipilimumab pour l’ensemble des stades, et notamment le stade III, en mode adjuvant, et qu’en Europe, le nivolumab sera probablement autorisé pour les stade IIIb et plus, tandis que la combinaison dabrafenib/trametinib devrait l’être pour les stades IIIa-IIIc. Selon lui, l’interféron (IFN) et l’ipilimumab ne devraient plus être recommandés en mode adjuvant. « Dans les essais cliniques, ces bras devraient être stoppés, ajoute-t-il. Les options en traitement adjuvant sont le nivolumab pour tous et la combinaison dabrafenib/trametinib chez les patients mutés pour BRAF. »

« Faudra-t-il donner plutôt une thérapie ciblée ou une immunothérapie en adjuvant, est la question que l’on va désormais se poser devant un patient avec un mélanome muté BRAF » commente le Pr Caroline Robert. « Cela va nous donner du travail mais tant mieux » conclut-elle.

 

L’étude a été financée par Bristol-Myers Squibb. Les auteurs ont de nombreux liens avec l’industrie pharmaceutique listés dans la publication.

 

 

 

 

 

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