Sotagliflozine en complément de l’insuline dans le diabète 1 : efficace mais risqué ?

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

14 septembre 2017

Lisbonne, Portugal  — L’essai de phase 3, TANDEM3 montre que chez des diabétiques de type 1 (DT1) sous insuline, l’ajout de la sotagliflozine, un inhibiteur des cotransporteurs sodium-glucose 1 et 2, double pratiquement la proportion de patients présentant une hémoglobine glyquée (HbA1c) < 7% à 6 mois, sans épisode d’hypoglycémie sévère, ni d’acidoses. Ce taux de patients à l’objectif d’HbA1c < 7%, sans effet indésirable grave, qui constituait le critère d’efficacité primaire de l’étude est de 15,2% sous sotagliglozine vs. 28,6% sous placebo.

Le rationnel de cet essai est le constat selon lequel plus des deux tiers des diabétiques de type 1 ne parviennent pas à descendre leur HbA1c en dessous de 7%. D’où l’idée d’ajouter un antidiabétique oral de la nouvelle classe des gliflozines. Rappelons qu’en France, aucune gliflozine n’est encore disponible sur le marché.

Les résultats ont été présentés par  le Pr Melanie Davies (Université de Leicester, Royaume- Uni) lors du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD17), et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine[1].

 
Le rationnel de cet essai est le constat selon lequel plus des deux tiers des diabétiques de type 1 ne parviennent pas à descendre leur HbA1c en dessous de 7%.
 

Un large essai en double aveugle

L’essai TANDEM3 est un essai multicentrique (133 centres dans le monde), en double aveugle, qui a randomisé 1402 DT1 traités par insuline, entre un traitement supplémentaire par sotagliflozine (400 mg/j, oral) ou un placebo. L’essai a duré 24 semaines.

Les patients étaient âgés de 42 ans en moyenne, et 50% étaient des patientes. L’IMC était de 28 kg/m2, la PAS/PAD, de 122/76 mmHg. Quant au diabète, il remontait à 20 ans en moyenne, l’HbA1c était à 8,5%, 40% des patients étaient sous pompe à insuline, et la dose journalière était de 0,71 UI/kg.

Etaient exclus les patients ayant présenté un épisode d’hypoglycémie dans le mois précédant l’inclusion, ceux ayant présenté un épisode d’acidose dans le mois, ou deux épisodes dans les 6 derniers mois. 

Le critère primaire était l’obtention d’une HbA1c < 7%, sans épisode d’hypoglycémie sévère, ni d’acidocétose. Les critères secondaires incluaient l’évolution de l’HbA1c, le poids, la PAS, et les besoins journaliers en insuline.

S’agissant de l’ajustement des doses d’insuline en cours d’étude, le Pr Davies a précisé que « après randomisation, une prise en charge standard étaient recommandée aux investigateurs, sans autre recommandation », les chiffres d’HbA1c étant ignorés tout au long de l’étude. « Le masquage des chiffres d’HbA1c a pu signifier des ajustements d’insuline moins marqués, ce qui a pu empêcher le groupe contrôle de recevoir le meilleur traitement possible », a-t-elle indiqué en discutant des limitations de l’étude.

Cependant, on peut remarquer que la baisse de l’HbA1c en cours d’étude dans le groupe placebo (de 8,21 à 7,88%) n’est pas en faveur de l’hypothèse.

Efficace sur tous les critères

En termes d’efficacité, les résultats sont clairement favorables à la sotagliflozine, puisqu’un bénéfice absolu du traitement (HbA1c < 7% sans épisode d’hypoglycémie ou d’acidocétose) est observé chez 28,6% des patients sous sotagliflozine vs. 15,2% du groupe contrôle (p<0,001).

Même schéma pour les critères secondaires, avec une baisse supplémentaire de l’HbA1c de 0,46% dans le groupe traité (p<0,001), ainsi qu’une perte de poids de 2,98 kg par rapport au groupe placebo (p<0,001), une PAS inférieure de 3,5 mmHg (p=0,002), et des besoins journaliers en insuline inférieurs de 5,25 UI/j (p<0,001), toujours en faveur du groupe traité.

L’hypothèque de l’acidocétose

Au chapitre des évènements indésirables, les taux sont identiques d’un groupe à l’autre, mais on compte deux fois plus d’évènements « sévères » dans le groupe sotagliflozine (6,9 vs. 3,3%, et 6,3% vs. 2,3% d’interruptions de traitement).

Les diarrhées (attendues avec l’inhibition de SGLT-1) et les infections des voies urinaires (attendues avec l’inhibition de SGLT-2) sont respectivement deux et trois fois plus fréquentes sous traitement.

En ce qui concerne les hypoglycémies, les chiffres ne diffèrent pas. Au moins un épisode sévère a été observé chez 3% des patients traités, vs. 2,4% dans le groupe placebo. On relève un avantage à la sotagliflozine pour les hypoglycémies documentées, < 55 mg/dl (3,1 mmol/L), qui sont réduites de près de 25% (p<0,001).

Le vrai problème est l’acidocétose, puisqu’au moins un épisode a été observé chez 21 patients traités (3%), vs. 4 patients du groupe placebo (0,6%).

Le signal est encore plus clair parmi les patients utilisant des pompes à insuline, avec des taux de 4,4% et 0,7%.

Enfin, les épisodes semblent plus sévères et/ou plus nombreux sous sotagliflozine, puisqu’ils ont entrainé 1,6% d’arrêts de traitement contre 0,1% dans le groupe placebo.

« Les acidocétoses sont survenues chez 5 fois plus de patients sous traitement, et rien ne permet de penser que le risque ira en diminuant » commente dans son éditorial du NEJM le Pr David M. Nathan (Harvard Medical School, Boston) qui appelle médecins et patients « à prendre garde ».

 
Les acidocétoses sont survenues chez 5 fois plus de patients sous traitement, et rien ne permet de penser que le risque ira en diminuant  Pr David M. Nathan
 

Quel rapport bénéfice/risque à long terme ?

Dans sa conclusion, le Pr Davies a insisté sur l’existence « d’un besoin clinique non satisfait, puisque plus de 70% des patients à l’inclusion avec un IMC > 25 kg/m2 avaient une HbA1c dépassant 7% ».

Le diagnostic ne fait aucun doute. Mais rien n’indique que la sotagliflozine soit la solution, en tout cas selon les chiffres de TANDEM3.

Le défaut majeur de l’étude étant sa brièveté, le Pr Nathan se livre à une extrapolation sur le moyen terme.

« Si la sotagliflozine devait être ajoutée à l’insuline, la proportion de patients atteignant l’objectif d’une HbA1c < 7% sans épisode d’hypoglycémie ou d’acidocétose serait accrue de 13 %, tandis que l’HbA1c diminuerait de 0,46% (6% de baisse relative) ».

« Le risque de complication microvasculaire avec l’HbA1c est un continuum, et les données de DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) montrent que pour toute baisse de 10% de l’HbA1c, le risque de complication microvasculaire baisse de 35 à 40% sur une période de 6,5 ans » poursuit le Pr Nathan. « Par conséquent, si la réduction de l’HbA1c de 6% se maintenait durant 6,5 ans, la réduction du risque de complication microvasculaire serait d’environ 20% ».

Dans le même temps, « les risques d’acidocétose, de déshydratation et d’infections génitales, qui ont des effets cliniques immédiats et potentiellement sérieux, seront augmentés chacun d’un facteur trois à six par rapport aux risques sous insuline seule. Malheureusement, les résultats de cet essai suggèrent que le risque accru d’acidocétose contrebalance la probabilité accrue d’atteindre une HbA1c < 7% ».

En d’autres termes, la question de l’ajout d’un antidiabétique orale à l’insuline dans le DT1 reste ouverte.

Le DT1 peut-il profiter de la recherche dans le DT2 ?

En soi, l’évaluation d’un antidiabétique oral dans le diabète de type 1 est certainement une bonne chose. Comme l’explique le Pr Nathan, les stratégies de recherche dans la DT1 et le DT2 ont jusqu’à présent largement divergé.

Dans le DT2, on a assisté à « une prolifération de nouveaux traitements »  (en 15 ans, 17 nouveaux médicaments approuvés, dans 6 classes thérapeutiques, dénombre le Pr Nathan) à la faveur de trois facteurs. Premièrement « la reconnaissance de l’importance d’un contrôle glycémique étroit ». Deuxièmement, l’épidémie de DT2 qui a « ouvert un marché considérable, avec des profits en proportions pour l’industrie pharmaceutique ». Et troisièmement, « la barre  placée finalement relativement bas par la FDA pour l’approbation de nouveaux antidiabétiques – nommément, la baisse de l’HbA1c, un marqueur biologique, plutôt que des effets directs sur les complications à long terme ».

Evidemment, depuis 2008 et l’affaire de la rosiglitazone, la FDA a durcit ses conditions, avec l’introduction de la sécurité cardiovasculaire, ce qui a d’ailleurs permis aux inhibiteurs de SGLT-2 de faire la preuve de leur efficacité en termes d’évènements chez les patients à très haut risque CV.

Quoi qu’il en soit, ce schéma de développement dans le DT2 contraste fortement avec ce qu’on observe dans le DT1, où « les progrès thérapeutiques visent principalement à contrôler l’HbA1c par une administration plus physiologique d’insuline par des pompes monitorés, ou des analogues d’insuline ».

Dans ce contexte, l’essai TANDEM3 apparait comme une tentative pour faire profiter le DT1, des avancées enregistrées dans le DT2. 

« Indépendamment de la question de l’approbation, le rationnel de  cet essai était le constat selon lequel plus des deux tiers des diabétiques de type 1 ne parviennent pas à descendre leur HbA1c en dessous de 7% », note le Pr Nathan.

L’essai TANDEM3 a été financé et menée par Lexicon Pharmaceuticals Inc.

 

Depuis 2015, Lexicon et Sanofi sont partenaires pour le développement et la commercialisation de la sotagliflozine.

Le Pr Davies a déclaré :

-participer à des panels d’experts pour Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, MSD, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, Servier ;

-des activités de consultant pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, MSD, Novo-Nordisk, Sanofi-Aventis, Intercia ;

-des bourses de recherche de Eli Lilly, Novo-Nordisk, Sanofi-Aventis ;

-des activités d’orateur pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, MSD, Mitsubishi Tanabe Pharma Coroporation, Novo-Nordisk, Sanofi-Aventis.

Les déclarations d’intérêt des autres auteurs de l’étude et du Pr Nathan sont accessibles sur le site du NEJM.

 

 

 

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....