Recherche en neuropsychiatrie : prédire la réponse au lithium

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

15 septembre 2017

Paris, France – Le congrès de l'European College of Neuropsychopharmacology (ECNP 2017), qui se tenait cette année à Paris, a été l’occasion pour la Fondation FondaMental de faire le point sur les principales avancées scientifiques françaises porteuses d'espoir et d'innovations en psychiatrie. Parmi les six axes de recherche présentés lors du colloque, nous avons retenu celui – multifactoriel – visant à prédire la réponse au lithium dans les troubles bipolaires. Outre ce sujet, la Fondation a évoqué le traitement des troubles obsessionnels compulsifs avec la stimulation cérébrale profonde, l’autisme et ses liens avec le microbiote et encore la piste auto-immune dans la schizophrénie (voir encadré en fin d’article).

Maladies psychiatriques, parent pauvre de la recherche en santé

Affectant une personne sur cinq chaque année, les maladies psychiatriques sont des maladies fréquentes au pronostic sévère. Longtemps taboues et mises à l’écart, considérées comme une fatalité, elles sont aujourd’hui à nouveau au cœur du champ de la recherche, voire même d’une révolution scientifique à laquelle contribuent fortement les équipes françaises. « Pourtant, l’investissement dans la recherche en psychiatrie ne représente aujourd’hui que 4,1% du budget de la recherche biomédicale en France. Les maladies psychiatriques restent le parent pauvre de la recherche en santé» a rappelé le Pr Marion Leboyer, responsable du pôle de psychiatrie et addictologie au CHU Henri Mondor, directeur de recherche Inserm et directrice de la Fondation FondaMental,

Approche empirique

Les troubles bipolaires sont des pathologies fréquentes (1 à 3 % de la population), chroniques, avec un taux de rechutes très important (70 à 80% malgré le traitement). L’enjeu majeur de la prise en charge de ces patients, comme l’a rappelé le Pr Franck Bellivier (Fernand Widal/Lariboisière, Université Paris Diderot) lors de sa présentation, est donc bien plus la prévention des récidives que le traitement des épisodes thymiques en eux-mêmes. Le problème, « c’est qu’aujourd’hui, réponse au traitrement et évolution sont relativement imprédictibles avec les médicaments utilisés. On est donc cantonné à une approche empirique consistant à « essayer un médicament et à voir si ça marche ou pas », ce qui est indigent intellectuellement et pas très acceptable pour les patients » remarque le psychiatre. L’identification de biomarqueurs prédictifs avec une détection précoce des réponses et des non-réponses est donc un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des patients bipolaires.

Lithium, le chef de fil du traitement mais un mécanisme complexe

Bien que ce soit un « vieux » médicament, « le lithium (Li) reste indéniablement le chef de file du traitement de base des troubles cycliques de l’humeur de type bipolaire (TBP), avec des expériences cliniques répétées de patients qui voient leur trajectoire très significativement modifiée – parfois miraculeusement – par ce médicament qui éteint tout symptôme de la maladie chez certains. Pourtant 30 à 40% de patients ne voient pas du tout d’amélioration de leur humeur malgré des cures correctement conduites et prolongées ».

« Le mécanisme d’action du lithium est complexe, et il y a des décennies de recherches pour savoir si sous-type de la maladie qui sous-tendrait une meilleure (ou une moins bonne réponse), avec des résultats très contradictoires, rappelle le chercheur. Aujourd’hui, plusieurs pistes de recherche sont actuellement à l’étude et porteuses d’espoir. Ainsi, des progrès importants sont attendus dans : (i) l’identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse au Li, (ii) les mécanismes de transport du Li au travers des membranes cérébrales et (iii) les mécanismes d’action du Li dans les TBP.

Piste n°1 : les rythmes circadiens

Les anomalies du rythme circadien pourraient-ils être des marqueurs de réponse au lithium plus pertinents que la clinique? « On sait, par exemple, que les troubles bipolaires sont une maladie des cycles circadiens. On observe une typologie très particulière des rythmes d’activité jour/nuit pendant les épisodes, mais aussi entre les épisodes. L’exploration des typologies circadiennes pourrait être un critère de sélection de patients éligibles pour un traitement par le lithium, d’autant que ce dernier est lui-même un agent qui agit au niveau moléculaire sur la biologie des rythmes circadiens. « Des résultats sur cette question sont attendus très prochainement » a affirmé le Pr Bellivier.

Piste n°2 : la variabilité inter-individuelle du métabolisme du lithium

On sait peu de choses sur la disponibilité du lithium dans le corps. Pourtant, la cinétique avec laquelle cet agent accède à ses cibles pourrait contribuer à la variabilité de la réponse thérapeutique et aussi à la variabilité des effets secondaires.

« L’un des acteurs de cette variabilité, c’est la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contrôle les échanges entre le sang et le cerveau, explique le chercheur. On a longtemps pensé que le lithium, qui est un sel, diffusait passivement dans le cerveau. On sait désormais qu’à la BHE, des transporteurs qui régulent l’entrée et la sortie du lithium et que le fonctionnement de ces transporteurs est variable d’une personne à une autre ».

Une étude pilote a été menée sur 17 patients issus de centres experts dont la prise de lithium a été très contrôlée au demi-comprimé près. Leurs taux sériques et intra-érythrocytaires ont été suivis sur 24h. « Les premiers résultats montrent une grande variabilité pharmacocinétique sur l’un et l’autre des paramètres. Il serait donc logique qu’il y ait une relation entre l’exposition à la molécule et la réponse au médicament » conclut le Pr Bellivier.

Piste n°3 : les cibles neurobiologiques du lithium

Les cibles neurologiques du lithium sont nombreuses : on parle de modifications de la neurotransmission dopaminergique, glutaminergique, GABAergique, de ses actions sur les seconds messagers. « Mais dans ce brouhaha biologique, on ne sait pas dire quelles voies sont associées aux effets thérapeutiques du lithium ou aux effets secondaires ». Identifier la signature moléculaire de l’efficacité du Li pourrait se traduire en clinique par le développement de tests compagnons pour définir qui est répondeur et qui ne l’est pas. « Un projet de grande ampleur dans ce sens soutenu par la commission européenne va démarrer bientôt » assure le chercheur.

Piste n°4 : la distribution cérébrale du lithium

Il y a été montré, de façon inopinée, que le lithium se distribue de manière hétérogène dans le cerveau. Cela a-t-il un lien avec l’efficacité ? « Nous vérifions actuellement cette hypothèse dans le cadre d’un essai d’imagerie spectroscopique par RMN du Lithium-7 intracérébral à 7 Tesla en collaboration avec le CEA. Jusqu’à présent, 7 patients ont été inclus » précise le Pr Bellivier. Cette piste extrêmement féconde est aujourd’hui réservée à certains centres, mais ces techniques devraient se démocratiser très rapidement.

Piste n°5 : la variabilité génétique

Certains facteurs sont associés à une bonne réponse, comme les formes familiales, montrant que des facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans la réponse thérapeutique au lithium. Connaitre les gènes et les mécanismes moléculaires impliqués est l’objectif du Consortium ConLiGen (Consortium on Lithium Genetics), un effort de collaboration internationale pour identifier les déterminants génétiques de la réponse au lithium dans le trouble bipolaire auquel participe la recherche française.

 

Mais si toutes ces recherches visent à « identifier un profil qui guide la prescription », le choix du bon traitement pour le bon malade n’est qu’un aspect de cette personnalisation. « Le programme thérapeutique dans le trouble bipolaire fait appel à des très nombreux outils thérapeutiques, a tenu à rappeler le psychiatre, et s’inscrit dans une démarche plus générale ».

 

Schizophrénie : la piste auto-immune

Autre domaine de recherche : la schizophrénie. Laurent Groc, neurophysiologiste de formation et directeur de recherche au CNRS au sein de l'Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (CNRS -Université de Bordeaux) qui travaille sur les liens entre psychoses et système immunitaire, a présenté les derniers résultats de son équipe dans ce domaine [1]. Par analogie avec une autre pathologie, l’encéphalite, les scientifiques ont observé que certains patients souffrant de schizophrénie présentent dans leur flux sanguin des autoanticorps dirigés contre le récepteur du glutamate (NMDA). En utilisant des méthodes très pointues couplant les nanotechnologies et l’imagerie moléculaire, le chercheur et son équipe ont montré que ces autoanticorps avaient pour effet d’altérer la distribution et le positionnement des certains récepteurs neuronaux NMDA – de les « délocaliser ». Une découverte qui ouvre des perspectives en matière de dépistage et de traitement (immunothérapie) pour les patients schizophrènes (environ 20 %) chez qui on retrouve ces auto-anticorps.

 

 

 

 

 

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