POINT DE VUE

Analyse des études ACE et EXSCEL : Spécial EASD – 1re partie

Pr Ronan Roussel, Dr Michaël Joubert, Pr Patrice Darmon

Auteurs et déclarations

20 septembre 2017

Enregistré le 14 septembre 2017, à Lisbonne, Portugal

Dans cette 1re partie, Ronan Roussel, Patrice Darmon et Michaël Joubert discutent les études marquantes du congrès EASD 2017 : focus sur les risques cardiovasculaires avec les essais ACE et EXSCEL.

TRANSCRIPTION

Ronan Roussel — Bonjour et bienvenue sur le plateau de Medscape en direct de l’EASD 2017, à Lisbonne. Nous avons une EASD assez intéressante dont nous allons discuter avec mes collègues : le Dr Michaël Joubert, de l’université de Caen, et le Dr Patrice Darmon du CHU de Marseille. Je suis Ronan Roussel, diabétologue à l’hôpital Bichat.

Il y a quelques années, des EASD, tout comme d’ailleurs des ADA, on se disait parfois : « ce n’est pas très intéressant », on ne voyait pas beaucoup d’articles sortir simultanément dans les grands journaux etc. Maintenant on est habitué à ça : tous les jours, il y a 2-3 papiers dans le New England Journal of Medicine, le Lancet ou le JAMA qui relatent des études révélées ici. Alors, on va voir ensemble les résultats et bien sûr, ce qui compte, l’impact potentiel sur la pratique clinique.

ACE : l’acarbose réduit le risque de diabète mais ne protège pas contre les MCV

Ronan Roussel — Un des essais ne concernait pas le diabète, mais des intolérants au glucose chez qui était testé l’acarbose contre placebo. Michaël, tu veux nous dire un peu un mot de cette étude ACE (Acarbose Cardiovascular Evaluation) [publiée dans le Lancet]?

Michaël Joubert — Tout à fait. C’est important de préciser qu’il ne s’agissait pas de patients diabétiques, mais qui avaient un prédiabète avec une intolérance au glucose qui était bien définie par une HGPO, et il ne faut évidemment pas comparer cette étude aux autres grands essais de sécurité cardiovasculaire sont sortis récemment et encore là tout récemment à l’EASD. Donc, on attendait cette étude parce que c’était quelque part un peu le grand retour d’une étude avec l’acarbose — on se souvient évidemment de l’étude STOP-NIDDM, il y a 15 ans, qui avait fait grand bruit, qui avait été réalisée une fois encore chez les patients prédiabétiques et qui avait montré que l’utilisation de l’acarbose chez des patients en prévention primaire permettait de réduire les nouveaux cas de diabète…

Ronan Roussel — Prévention primaire cardiovasculaire…

Michaël Joubert — On était en prévention primaire cardiovasculaire, tout à fait, dans l’étude STOP-NIDDM. Et cette étude avait montré une réduction des nouveaux cas de diabète de l’ordre de 25 %. Ce qui était surtout très surprenant, c’est qu’il y avait une réduction de 50 % des événements cardiovasculaires majeurs dans cette étude. Mais il faut noter qu’il y avait eu quand même au global très peu d’événements puisque c’était une population à faible risque.

Ronan Roussel — Et là, ce n’était pas le cas…

Michaël Joubert — Alors, cette fois-ci c’est différent : on est toujours chez des patients prédiabétiques, mais en prévention secondaire cardiovasculaire, puisque tous ces patients avaient une maladie cardiovasculaire avérée — on n’était pas en phase post-aiguë immédiate, puisqu’ils n’avaient pas fait d’événements dans les 3 mois précédents. Ils ont été randomisés pour recevoir de l’acarbose à 50 mg trois fois par jour ou du placebo avec une durée de suivi assez longue. Autre particularité : il faut noter que cette étude a été réalisée exclusivement en Chine, donc c’est une population asiatique exclusive, qui rentre peut-être en ligne de compte dans les résultats.

Ronan Roussel — Cela a-t-il été discuté pourquoi en Chine ? Est-ce que c’est une question de marché et donc économique, ou est-ce que l’acarbose est plutôt un médicament ethno centré maintenant ?

Michaël Joubert — Cela a en effet été discuté. C’est plutôt du fait de l’explosion du diabète de type 2 en Chine et des résultats précédents avec l’acarbose qui montrent qu’on peut réduire la survenue des nouveaux cas de diabète. Donc il y avait là aussi un intérêt pour freiner un peu l’épidémie de diabète si cette étude avait montré des choses intéressantes.

Ronan Roussel — D’accord. Et l’alimentation asiatique plutôt riche en carbohydrates (le riz, etc.), est-ce susceptible ou non finalement sur les excursions postprandiales ?

Michaël Joubert — Dans la communication, cela n’a pas été discuté. Les résultats, déjà sur les paramètres du risque, sont assez décevants, c’est-à-dire qu’on a vu une réduction minuscule, certes significative parce qu’il y avait quand même un gros effectif (3000 patients dans chaque bras), mais une réduction de 0,07 point d’HbA1c, une réduction du même ordre des triglycérides…

Ronan Roussel — Mais ils n’étaient pas diabétiques au départ, donc on ne pouvait pas s’attendre à une grosse [réduction]…

Michaël Joubert — Ils n’étaient pas diabétiques, tout à fait, donc on ne pouvait pas s’attendre à grand-chose. Mais sur la glycémie à 2 heures post-HGPO, c’est pareil, on avait un résultat qui était très faible et de même sur le poids qui diminuait d’un demi-kilo chez les patients traités.

Ronan Roussel — Et l’HGPO qui a été faite au cours du suivi, était-elle faite après wash-out du traitement ou sous traitement actif ?

Michaël Joubert — Elle était faite sous traitement actif. Et puis surtout, les résultats cardiovasculaires montrent une neutralité — il n’y a pas du tout de bénéfice. Alors le critère primaire était un critère composite un peu atypique, puisque c’était un MACE en 5 points avec comme d’habitude les décès d’origine cardiovasculaire, les infarctus non fatals, les AVC non fatals, mais également les hospitalisations pour syndromes coronariens aigus et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Donc c’était un peu atypique de mélanger tous ces points. Et ni le critère composite, ni chacun de ses composants pris individuellement ne sont sortis…

Ronan Roussel — Et le MACE « 3 critères classiques », lui non plus ne sortait pas…

Michaël Joubert — Non. Rien ne sortait.

Ronan Roussel — D’accord. Donc cette molécule, l’acarbose, n’offre pas la protection qu’on pouvait espérer après STOP-NIDDM. Mais est-ce que c’est une question de dose, parce que 50 mg ce n’est pas la dose maximale ? Est-ce qu’on peut espérer plus, tu penses ? Ou non, la glycémie postprandiale finalement n’est pas une cible pertinente ?

Michaël Joubert — Il y a plusieurs hypothèses. Il y a la population spécifiquement asiatique qui diffère évidemment de STOP-NIDDM. Il y a également la dose : dans STOP-NIDDM on était à 100 x 3, là on était à 50 x 3, mais ce choix de dose avait été réalisé pour pouvoir maintenir un double aveugle correct, puisqu’à 100 × 3 les effets indésirables sont tels que, finalement, le double aveugle est de facto un peu biaisé.

Ronan Roussel — Et là, qu’elle était la tolérance? Les sorties d’étude, c’était majeur ou pas ?

Michaël Joubert — Il y a eu en effet un peu plus d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables dans le bras acarbose, mais ce n’était pas majeur. Mais bien sûr, c’était l’effet secondaire qui ressortait principalement.

Ronan Roussel — D’accord. La durée de l’étude, c’était… ?

Michaël Joubert — Les patients ont été traités sur une médiane de 3 à 4 ans.

Ronan Roussel — D’accord. OK, donc, une vraie étude prolongée.

Michaël Joubert — Tout à fait. En revanche, on a retrouvé, comme dans STOP-NIDDM, la prévention de nouveaux cas de diabète, puisque là encore on a eu une réduction d’environ 20 % des nouveaux cas de diabète grâce à l’acarbose.

Ronan Roussel — Oui, et puis comme le test, la deuxième HGPO, enfin celle de suivi, est faite aussi sous traitement, on donne un médicament du diabète – ce n’est quand même pas très étonnant que les glycémies soient un peu plus basses…

Michaël Joubert — Oui. On s’attendait en effet à ce résultat. Tout à fait.

Ronan Roussel — Donc là, ce qui serait potentiellement intéressant — je ne sais pas s’ils ont prévu de réaliser sur une échelle aussi grande de 6000 patients — c’est de le faire après vidange. C’est-à-dire, est-ce qu’on a changé le cours la maladie ou est-ce qu’on a juste mis un petit peu la glycémie sous le tapis pendant un certain temps du fait de l’acarbose ? Ça, on ne le sait pas. Enfin, d’un autre côté cela veut aussi dire que différer le début du diabète, comme cela a été probablement le cas jusqu’à une certaine proportion des patients, en donnant un médicament de diabète un peu plus tôt, cela ne bouleverse pas la situation d’un point de vue cardiovasculaire… Alors qu’on pouvait se dire, « oui, il faut traiter très tôt » – sans doute qu’il faut traiter très tôt, mais un authentique diabète, un prédiabète, et ça on l’avait déjà un peu vu dans l’étude ADDITION-Europe qui était du screening de patients pour dépister le plutôt possible le diabète et le prédiabète, et traiter tôt. En fait cela ne changeait pas non plus grand-chose en termes d’outcomes. Donc une étude finalement décevante, mais une vraie étude qui apporte des réponses à des questions…

La glycémie postprandiale, cela fait quand même la troisième étude — il y avait aussi NAVIGATOR, avec un glinide dans le même type de population je crois, non-diabétique intolérante au glucose, et là aussi avec plus d’hypoglycémies ; en revanche jusque-là l’acarbose n’en donnait pas dans le prédiabète, c’est assez décevant. Alors, à la différence d’autres études dont on va parler maintenant, c’était une étude qui visait à montrer un bénéfice et ce n’était pas dans le registre des études de sécurité cardiovasculaire demandées par la FDA pour les nouveaux médicaments.

EXSCEL : pas de bénéfice CV de l’injection hebdomadaire d’exénatide

Ronan Roussel — Maintenant on va parler des études cardiovasculaires, avec un agoniste des récepteurs de GLP-1, des registres complètement différents. Patrice, tu vas nous dire un mot de l’étude EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) [publiée dans NEJM] et de ses résultats essentiels.

Patrice Darmon — EXSCEL arrive dans la longue série d’études de sécurité cardiovasculaire, là en l’occurrence avec les agonistes du récepteur du GLP-1. C’est donc la quatrième qui est présentée après ELIXA, LEADER et SUSTAIN-6. C’est la plus grande d’entre elles puisqu’on a presque 15 000 patients, c’est donc vraiment une grosse étude.

Ronan Roussel — Quelle durée a celle-ci ?

Patrice Darmon — La durée moyenne de l’étude était je crois aux alentours de 3 ans, mais peut-être qu’on en discutera plus tard ; la durée d’exposition au produit était un peu plus courte, c’était moins de deux ans et demi parce qu’il y a eu pas mal de sorties d’étude, du fait en particulier du dispositif d’injection qui était utilisé à l’époque dans cette étude…

Ronan Roussel — Alors, on n’a pas mentionné la molécule : c’est le l’exénatide.

Patrice Darmon — C’est l’exénatide retard, donc hebdomadaire, avec un dispositif d’injection qui était assez peu pratique au départ, et puis des effets secondaires au point d’injection qui ont entraîné un certain nombre de sorties d’étude, des petits nodules, etc. On connaissait les résultats principaux puisqu’ils avaient été dévoilés il y a quelques mois — on attendait vraiment de voir le détail de l’étude pour essayer d’analyser les choses de façon plus fine…

On savait que finalement il n’y avait pas de bénéfice démontré par rapport à une prise en charge standard par l’exénatide retard dans une population à haut risque cardiovasculaire, qui ressemble un peu à celle de LEADER — il y a quand même un peu moins de patients en prévention cardiovasculaire secondaire que dans LEADER ou dans SUSTAIN…

Ronan Roussel — Il y en a un peu moins en proportion… Mais il y a 15 000 patients au départ, donc c’est une puissance considérable.

Patrice Darmon — Effectivement, c’est considérable. Il en un petit peu moins : 70 % à peu près contre plus de 80 % dans les précédentes. Le résultat global sur le MACE en trois points classique est négatif, mais quand on regarde l’étude en détails il y a plusieurs choses intéressantes, notamment une diminution de la mortalité totale de 14 % qui est considérée non significative. L’analyse en sous-groupe est intéressante aussi, elle montre un bénéfice de l’exénatide 2 mg une fois par semaine chez les patients de plus de 65 ans comparativement aux patients plus jeunes. Ensuite, il faut effectivement rentrer dans le détail de l’étude – on s’aperçoit que, par exemple, les patients étaient moins déséquilibrés que ceux qui étaient inclus dans LEADER ; ils partaient avec une hémoglobine glyquée aux alentours de 8 % en moyenne contre 8,7 % dans l’étude LEADER.

Ronan Roussel — Et en quoi cela peut impacter ?

Patrice Darmon — On a quand même, je pense, un niveau de déséquilibre moins élevé ; on a un impact aussi sur l’hémoglobine glyquée qui va être finalement un peu plus faible, donc un niveau d’hyperglycémie plus bas. On sait très bien qu’on se pose des questions sur l’implication de l’hyperglycémie et de la différence d’hémoglobine glyquée dans ces études entre les groupes intervention et le groupe contrôle, donc est-ce que cela a pu contribuer à atténuer un peu la différence au final ? D’autant plus, comme je le disais, qu’il y a une durée d’exposition qui est un peu moindre. Et puis l’autre point qui a été discuté, qui est important, c’est aussi que dans le groupe contrôle il y a eu un recours un peu plus fréquent à des thérapeutiques potentiellement favorables sur le plan cardiovasculaire, notamment un recours plus fréquent aux agonistes des récepteurs du GLP-1 et surtout aux inhibiteurs du SGLT2.

Ronan Roussel — Et ça, c’est une faiblesse de l’étude ou cela en fait une force ?

Patrice Darmon — Je ne pense pas qu’on puisse dire que c’est une faiblesse. Je pense que c’est un point qu’il faut considérer quand on interprète les résultats. Alors, je ne sais pas si toi, tu vois ça plutôt comme une force, parce que je sais qu’on en a discuté un peu avant, mais…

Ronan Roussel — Enfin, le point qui était le mien dans notre discussion c’est le fait que la FDA et l’EMEA ont voulu ces études de sécurité cardiovasculaire … Là, on les voit en soupirant parce qu’il n’y a pas de p positif, mais le test qui est testé à vrai dire, c’est la non-infériorité du médicament contre placebo. Mais, contre placebo, pour la pratique clinique, cela n’a pas beaucoup d’intérêt. Notre choix n’est pas « est-ce que je mets un GLP-1 hebdomadaire ou est-ce que je mets un placebo ? » Notre choix est : « est-ce que je mets ceci ou est-ce que je mets cela ? » Parce que le patient, visiblement, il est déséquilibré et il mérite mieux. Et de fait, finalement, cela revient à mettre des choses actives dans le bras placebo, ce à quoi ont procédé les investigateurs de l’étude, et pour pouvoir vraiment dire ce qui revient à la molécule en bénéfice propre ou en caractère délétère propre, il faudrait avoir une HbA1c équivalente, ce qui n’était pas le cas du tout dans SUSTAIN et dans LEADER, qui de ce point de vue en font une tare pour ces études…

Patrice Darmon — Finalement, la seule étude où l’hémoglobine était identique, c’est ELIXA…

Ronan Roussel — Qui a conclu à la sécurité cardiovasculaire du lexisénatide et point final.

Patrice Darmon — Exactement.

Ronan Roussel — Donc effectivement, je crois que de ce point de vue-là, on aura aussi probablement de plus en plus de ce type d’interventions dans les bras placebo avec des médicaments efficaces, simplement est-ce qu’ils sont disponibles ? Pas dans tous les pays du reste, mais les inhibiteurs de SGLT2, je pense que du temps d’ELIXA et LEADER il ne devait pas y en avoir beaucoup sur les marchés — maintenant, on a ça. Dans LEADER, les incrétinomimétiques étaient interdits dans le bras placebo, donc on était obligés de se rabattre sur l’insuline. Là, maintenant, on a d’autres options et c’est un match qui a du sens cliniquement. Michaël, tu veux commenter là-dessus, sur le rôle du GLP-1 ? Est-ce que sa place recule ou sa priorité recule du fait d’une étude que l’on décrit comme négative ? Quel est ton point de vue ?

Michaël Joubert — Je pense que c’est difficile à dire, parce qu’on a en effet des études discordantes avec de nombreux facteurs qui peuvent intervenir pour expliquer ces discordances. Une autre réflexion que je ferais autour de cette problématique, c’est qu’on peut se demander — tu as très bien rappelé le concept des études de sécurité cardiovasculaire  demandées par la FDA — maintenant qu’on a quand même de plus en plus d’arguments pour un vrai bénéfice cardiovasculaire avec les inhibiteurs SGLT2, est-ce qu’il y a encore du sens à montrer la sécurité des molécules et est-ce qu’il ne faudrait pas, finalement, essayer à chaque fois, de les comparer à un gold standard qui, peut-être, sera à terme les inhibiteurs SGLT2 en termes de bénéfices cardiovasculaires…

Ronan Roussel — D’avoir un bras comparateur qui ne sera plus le placebo…

Michaël Joubert — Oui, voilà. Peut-être la référence.

Ronan Roussel — La référence. Donc, qui pourrait être l’empagliflozine, qui aujourd’hui a le vent en poupe, ou le liraglutide, ou l’un ou l’autre, au choix du patient ou de l’investigateur. Cela me paraît une très bonne suggestion et également une très bonne transition.

On va ensuite évoquer d’autres études avec des essais où les 2 bras étaient actifs cette fois-ci, dans une deuxième partie de cette émission. Merci. [ Voir la 2e partie ]

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