Cholestérol LDL au tapis : une analyse post-hoc de FOURIER favorable

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

7 septembre 2017

Barcelone, Espagne – Une nouvelle analyse de l’étude FOURIER – qui  étudie l’impact de l’anticorps anti PCSK9, evolocumab (Repatha®, Amgen), administré en complément d’une statine sur les événements cardiovasculaires – a été présenté lors du congrès de l’European Society of Cardiology (ESC 17) [1]. Et ses résultats vont ravir les inconditionnels du « lower is better ». Ils montrent, en effet, en prévention secondaire, après 2,2 ans de suivi, une corrélation linéaire entre la baisse cholestérol du LDL (LDL-c), jusqu’à des taux extrêmement bas, et les deux critères primaires composites de morbi-mortalité cardiovasculaire, sans augmentation des effets secondaires, ni altération de la cognition. Les résultats de cette analyse pré-spécifiée de l’étude FOURIER sont publiés dans le Lancet[2].

 

Rappel sur FOURIER

L’étude multinationale FOURIER, randomisée, en double aveugle, a inclus 27 564 sujets avec une maladie athéromateuse prouvée (antécédent d’IDM, d’AVC, AOMI), âgés de 40 à 85 ans (75% d’hommes) et déjà sous statine [3]. Lesquels ont été randomisés pour recevoir soit 140 mg d’evolocumab (en sous-cutané) une semaine sur deux ou 420 mg tous les mois, soit un placebo.

Près de 70% des sujets de l’étude avait déjà un traitement intensif par statine : 40/80 mg d’atorvastatine ou 20/40 mg de rosuvastatine. Un peu plus de 5% prenait également de l’ézétimibe. Résultat : le LDL-c médian a été abaissé de 59%, passant de 2,4 à 0,8 mmol/l (de 92 mg/dL à 30 mg/dL). Et, au total, après 2,2 années de suivi en moyenne, le traitement a réduit de 27% le risque d’IDM, de 21% celui d’AVC et de 22% le besoin de revascularisation coronaire.

Classement en 5 catégories

Cette analyse secondaire a consisté à analyser les résultats d’efficacité et de sécurité en fonction des taux de LDL-c atteints par les participants au bout de 4 semaines de traitement. Pour ce faire, les investigateurs ont classé les 25.982 participants de l’étude FOURIER, dont 13.013 recevaient de l’évolocumab et 12.969 du placebo, en 5 catégories (voir tableau ci-dessous). La majorité des patients avec un LDL-c bas était ceux sous évolocumab (+ statine).

Répartition des patients en fonction de leur taux de LDL-c à 4 semaines

Taux de LDL-c à 4 semaines

% de participants à l’étude dans chacun des groupes

< 0,5 mM (20 mg/dL)

 

10%

0,5 – 1,3 mM (20 – 49 mg/dL)

 

31%

1,3 – 1,8 mM (50 – 69 mg/dL)

 

13%

1,8 – 2,6 mM (70 – 99 mg/dL)

 

10%

> 2,6 mM (> 100mg/dL)

 

31%

Relation quasiment linéaire

Au final, le critère primaire – critère composite qui inclut les infarctus du myocarde (IDM), les AVC, les décès cardiovasculaires, les revascularisations coronaires et les hospitalisations pour angor instable – a été d’autant plus bas, que le taux de LDL-cholestérol était abaissé, et ce suivant une courbe monotone. Le résultat a été identique pour le critère de jugement secondaire – lui aussi composite et comportant les infarctus, AVC et les décès cardiovasculaires primaire – avec une relation « quasiment linéaire, ne montrant aucun palier, ni courbe en U ou même en J » a indiqué le Pr Robert Giugliano (Boston, Etats-Unis) lors de sa présentation en plénière [1].

« Les patients qui ont atteint les plus bas taux de LDL-c sont aussi ceux qui obtenaient les meilleurs résultats de morbi-mortalité » a-t-il précisé. Une analyse post-hoc sur les 504 patients qui ont obtenu un taux de LDL-c inférieur à 0,26 mmol/L, ou 10 mg/dL, bénéficiaient d’une réduction de risque de 31% sur le critère primaire composite (p=0,035) et de 41% sur le critère secondaire composite (p=0,020). Pour remettre ce taux très faible de LDL-c en perspective, l’orateur l’a comparé à celui des lapins blancs de Nouvelle-Zélande – modèle animal de choix pour l’étude des lésions athéromateuses (mais dont on peut considérer que la ressemblance avec l’homme reste, malgré tout, assez lointaine).

Pas de signal de sécurité à 2,2 ans

En termes d’effets secondaires, aucune différence n’est apparue au sein des 5 groupes sur les événements neurocognitifs, la survenue de diabète, de cancers, d’AVC hémorragiques ou même de cataractes. La cognition qui a été évaluée plus particulièrement, via l’échelle CANTAB et un auto-questionnaire quotidien, était identique dans tous les groupes.

Pour le Pr Giugliano, il ne fait aucun doute que « le LDL-c peut désormais être abaissé jusqu’à des taux jamais atteints jusqu’à présent grâce à une combinaison de statines et de PCSK9  avec un effet linéaire sur les événements cardiovasculaires et sans excès d’effets secondaires à 2,2 ans ». Sa conclusion immédiate est donc que « nous devrions cibler des taux de LDL-c bien plus bas que ceux qui sont recommandés actuellement pour nos patients avec des maladies CV athéromateuses ».

Faut-il courir après le cholestérol du lapin blanc ou du nouveau-né ?

Question : un homme adulte peut-il véritablement atteindre les taux de LDL-c du lapin blanc de Nouvelle Zélande ou d’un nouveau-né, comme le disait Richard Chazal à l’ACC 2017, sans aucun retentissement sur sa santé ? Cette étude post-hoc sur 2,2 années est-elle suffisante pour s’en assurer ?

Dans un éditorial, trois cardiologues néerlandais rappellent que, aussi efficace soit-elle, la baisse agressive du cholestérol en prévention secondaire pourrait être concurrencée à l’avenir par d’autres stratégies comme la piste de l’agent anti-inflammatoire canakinumab (dont l’étude CANTOS a établi la preuve de concept) ou encore celle de l’inhibiteur de la cholesteryl ester tranfert protéine (CETP), l'anacetrapib qui a montré qu’il pouvait diminuer le risque cardiovasculaire dans REVEAL [4]. Ce sont autant de nouvelles pistes en faveur d’une prise en charge personnalisée du risque cardiovasculaire susceptibles de minimiser le rôle du LDL-c.

Sans oublier le frein que constitue le prix des anti-PCSK9. Aux Etats-Unis, où l’evolocumab est approuvé depuis 2015, le prix de ces molécules fait l’objet d’une controverse (14 000 USD/an pour l’evolocumab) (voir notre article).

 

L’étude FOURIER a été financée par Amgen.

Le Pr Giugliano a rapporté des liens d’intérêt avec Amgen, Daiichi-Sankyo, Merck, Amarin, American College of Cardiology, Angel Med, Beckman-Coulter, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, CVS Caremark, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Portola, Pfizer, Regeneron, Sanofi-Aventis, St Jude, and Stealth Peptides. Les auteurs de la publication ont eux aussi de nombreux liens d’intérêt avec différents laboratoires pharmaceutiques, de même que les éditorialistes, notamment avec Amgen.

 

 

 

 

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