POINT DE VUE

L’actualité des lipides à l’ESC 2017

Pr Gabriel Steg, M. John Chapman

5 septembre 2017

Enregistré le 29 août 2017, à Barcelone, Espagne

Gabriel Steg et John Chapman commentent trois grands essais consacrés au traitement des dyslipidémies et des risques cardiovasculaires : REVEAL, FOURIER et CANTOS.

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour, bienvenue, en direct congrès de l’European Society of Cardiology (ESC) 2017 à Barcelone. Je suis Gabriel Steg, de l’Hôpital Bichat à Paris, et j’ai le plaisir de recevoir aujourd’hui John Chapman, de la Pitié-Salpêtrière — lipidologue éminent, s’il en est. Cela tombe bien, car ce congrès de l’ESC 2017 a été, il faut le dire, extraordinaire. Extraordinaire par le nombre de résultats importants qui ont été présentés, la taille des études, la qualité des études, beaucoup d’essais randomisés, et surtout, par le fait qu’on a des résultats très positifs dans beaucoup d’essais. Donc, on revient de Barcelone avec des choses qui vont certainement changer la pratique ou impacter notre vision des choses.

Essai REVEAL : bénéfice « modeste » de l’anacétrapib

Commençons tout de suite en rentrant dans le vif du sujet avec un des premiers grands essais présentés à Barcelone: REVEAL. Plus de 30000 patients testés pour l’anacétrapib contre placebo.

John Chapman — D’abord, c’est un plaisir qu’on en discute, Gabriel. REVEAL – c’était un recrutement de patients avec atteinte occlusive, mais lorsqu’on recrute des patients pour un traitement avec une molécule avec un mécanisme d’action hyper spécifique et très distinct par rapport aux statines, on a besoin de faire un mariage entre l’action métabolique de la molécule – dans ce cas un inhibiteur de la CETP, l’anacétrapib — et le profil lipidique et la forme métabolique du cœur du patient. En fait, ce qui s’est passé, c’est que les inhibiteurs de CETP ont été conçus, (1) pour augmenter le taux HDL cholestérol en pensant qu’on va créer des particules plutôt athéro-protectrices et (2) pour baisser le taux de particules athérogènes LDL. En fait, on sait maintenant — c’est relativement récent — qu’il y a une fenêtre relativement étroite — de 1 à 2 mmol/L de cholestérol HDL — où il y a un risque cardiovasculaire associé au taux de HDL qui est le plus bas. Mais, à des concentrations plus faibles que 1 mmol/L, il y a une augmentation de risque très importante de mortalité cardiovasculaire, et c’est également le cas au-delà de 2 mmol/L. Dans la cohorte REVEAL, il n’y avait que 50 % des patients avec un taux d’HDL cholestérol au départ qui présentaient un risque cardiovasculaire en-dessous de 1 mmol/L.

Donc, si on conçoit une étude de ce genre, on essaye de matcher le profil lipidique des patients, afin d’exploiter au maximum le mécanisme d’action de la molécule. Donc, la moitié de la cohorte 30000 patients (en fait, 15000 dans le bras actif) n’étaient pas à risque en ce qui concerne le HDL. Deuxième point, le mode action d’un inhibiteur de la CETP est extrêmement différent de celui d’une statine. Pourquoi? Parce que les statines réduisent tous les types de particules des LDL de façon très efficace. Par contre, le mécanisme d’action d’un inhibiteur de CETP baisse la plupart des sous-types de particules LDL, mais, malheureusement, augmente quatre à cinq fois la concentration de particules LDL très, très petites, appauvries en cholestérol, mais pour lesquelles nous avons de bons arguments d’évidence expérimentale chez l’homme que ces particules augmentent le risque cardiovasculaire. Donc, la difficulté avec un inhibiteur de la CETP, c’est : très bien, on peut baisser le taux de LDL, mais on ne peut pas dire qu’on peut traduire directement la baisse de LDL avec un bénéfice.

Gabriel Steg — Donc, cette traduction automatique que nous avions pris l’habitude de faire, nous, cardiologues, de « LDL plus bas = bénéfice », elle n’est plus vraie parce que qualitativement les LDL qui apparaissent ne sont peut-être pas des LDL aussi toxiques ou protectrices que ce qui était le cas avec les statines.

John Chapman — Tout à fait. Alors, il y a deuxième point : le baseline LDL cholestérol dans l’étude REVEAL était de 61 mg/dL (1,5 mmol/L).

Gabriel Steg — Donc, ils partaient avec un HDL-cholestérol qui n’était pas élevé et un LDL cholestérol qui était déjà bas…

John Chapman — Voilà.

Gabriel Steg — Avec un médicament qui va, a priori, abaisser le LDL et élever le HDL. Et c’est probablement ce qui explique à la fois une relative déception — 9 % seulement de réduction des événements — ce qui est certes statistiquement significatif, car il y a 30000 malades, mais qui a une traduction clinique qu’on va qualifier de « modeste ».

John Chapman — « Limitée ». D’autant plus que si on regarde le profil de sécurité, on a au minimum un effet qui n’a jamais été vu avec un autre membre de cette classe, c’est-à-dire une baisse de la fonction de filtration glomérulaire (bien entendu, dans une faible proportion de la cohorte). Et la difficulté, dans ce cas [est que les patients recevaient le médicament] pendant quatre ans ; dans la mesure où les patients à très haut risque vont prendre ce genre de médicament tous les jours, pour le reste de leur vie, pour baisser le risque bien entendu, on a besoin des données de sécurité [qui vont bien plus loin] que quatre ans.

Gabriel Steg — D’autant que c’est un médicament qui n’est pas éliminé rapidement.

John Chapman — Justement.

Gabriel Steg — Donc, finalement, bien que REVEAL soit techniquement positif statistiquement avec une réduction statistiquement significative de 9 %, la classe des inhibiteurs de CETP aura vu l’échec retentissant du torcétrapib qui augmente la mortalité, l’échec du dalcétrapib qui était peu efficace qui n’avait pas d’effet, l’échec de l’évacétrapib qui semblait n’avoir aucun effet et dont le développement a été interrompu prématurément pour futilité, et un succès qui est une victoire à la Pyrrhus de l’anacétrapib, qui ne diminue que modérément les événements – mais peut-être que la population a été mal choisie — qui a une certaine toxicité et qui a un bénéfice, finalement, modeste.

Il est probable qu’au regard des alternatives thérapeutiques qui existent — statines, ézétimibe, et surtout, maintenant, inhibiteurs de PCSK9 — l’avenir de cette classe thérapeutique est derrière elle.

Étude FOURIER : sécurité de l’anti-PCSK9 évolocumab

Gabriel Steg — L’autre grande classe thérapeutique qui est en pleine l’ascension, c’est celle des inhibiteurs de PCSK9. Je ne rentrerai pas dans la discussion coût/efficacité — cela reste toujours des médicaments très coûteux et dont l’indication va certainement être nichée — mais ce sont des médicaments très puissants. Tellement puissants qu’ils abaissent le LDL-cholestérol à des valeurs qu’on avait rarement vues auparavant — il fallait vraiment des combinaisons de statines et d’ézétimibe pour arriver à descendre à des valeurs pareilles. On atteint, en routine, des LDL-cholestérols inférieurs à 40, parfois 30 et même, peut-être, 20 mg/dL. Alors, une des grandes questions est : « est-ce que c’est sûr? Est-ce que cela n’est pas dangereux de descendre à des valeurs aussi basses de LDL-cholestérol ? » On connaît tout le bruit de fond qu’il y a dans les médias grand public sur le fait qu’abaisser le cholestérol serait dangereux pour l’organisme. On a des données de l’étude FOURIER sur les malades qui ont atteint un LDL-cholestérol très bas sous évolocumab.

John Chapman — Oui, Bob Giuliano (Brigham et Women’s Hospital, Boston) a présenté les données. C’est une analyse [en 5 groupes selon les taux de cholestérol-LDL] analysés tous les 0,5 mmol/L (c’est-à-dire, tous les 20 mg/dL). L’analyse commence [au plus haut] à 100 mg/dL, allant [au plus bas] jusqu’à 20 mg/dL de LDL-cholestérol, sur traitement par l’évolocumab sur un fond de statines. Ce qui est remarquable, c’est qu’il y a un rapport « monotone ». C’est-à-dire que plus on baisse le taux de LDL sur cette ligne de 100 mg/dL jusqu’à en dessous de 20, on a un rapport quasiment constant du bénéfice par rapport à la réduction graduelle en LDL-cholestérol. Et le profil de sécurité, il n’y a aucun signal, même en dessous de 20 mg/dL. Alors, ne soyez pas étonnés parce qu’il y avait déjà [une tendance] dans l’essai IMPROVE-IT (avec statines et ézétimibe) - au-delà de 1000 patients si mes souvenirs sont corrects – où il y avait déjà des valeurs de LDL-cholestérol bien en dessous de 1 mmol/dL ou 40 mg/dL et où il n’y avait pas un signal de sécurité. Autrement dit, on commence à avoir un corps de données qui soutiennent le principe que plus on baisse, plus on gagne en diminution d’événements.

Alors pourquoi est-ce important ? Parce que dans des études de régression, en utilisant de l’ultrason intravasculaire, il a été observé — dans l’étude GLAGOV, dans les études de statines ASTEROID, SATURN, etc. — que lorsqu’on arrive à un taux de LDL en dessous de 70 mg/dL, bien entendu on observe de la régression, mais il a toujours une proportion des patients qui progressent. Autrement dit, l’hypothèse à l’heure actuelle est que plus on peut baisser, plus on va augmenter la proportion de patients qui régressent et, justement, c’est ce que Steve Nicholls a présenté dans le symposium aujourd’hui. Autrement dit, de plus en plus on a un concept que plus on baisse le taux de LDL, plus on induit une régression, une stabilisation de plaques qui va de pair avec une réduction d’événements cardiovasculaires.

Gabriel Steg — Oui. L’histoire est parfaitement complète et « clean », comme tu dis, puisqu’il n’y a pas d’événements indésirables. En tout cas, on n’arrive pas détecter ni sur la cognition, ni sur le foie, ni sur la cataracte... ; enfin, toutes sortes de choses ont été regardées et il n’y a rien qui a été décelé. Donc cela est très rassurant et ouvre des perspectives thérapeutiques importantes.

Essai CANTOS : l’anti-inflammatoire canakinumab

Gabriel Steg — Alors, on a parlé de deux essais de cholestérol, mais il y en a un troisième dont il faut parler, c’est CANTOS. C’est un essai mené par Paul Ridker, à Harvard, et qui vise à tester un médicament qui n’est pas du tout un médicament du cholestérol, c’est un anti-inflammatoire, un inhibiteur d’IL-1-bêta, un anticorps monoclonal injectable qu’on donne tous les trois mois, qui s’appelle le canakinumab et qui a été testé chez des patients à haut risque vasculaire, avec une maladie vasculaire avérée et qui avaient une CRP ultrasensible élevée ; administré tous les trois mois pendant plusieurs années, avec trois doses : 50 mg, 150 mg et 300 mg, comparés à placebo en double aveugle. Et je dois dire qu’il régnait dans la communauté cardiologique un certain scepticisme à l’égard de cet essai. La dernière fois qu’on en a parlé entre collègues, tout le monde était convaincu que l’essai serait négatif ou neutre. Et, à la surprise générale, l’essai est positif et non seulement il est positif, mais il est très positif, avec une réduction claire des événements cardiovasculaires dans les groupes qui reçoivent 150 mg et si on le poole avec 300 mg, c’est également vrai — 300 mg seul n’a pas d’effet statistiquement significatif. C’est une réduction des événements cardiaques principaux sans réduction de la mortalité cardiovasculaire.

Mais il y a deux points qui sont intéressants en plus. Le premier, c’est que plus la CRP de base était élevée, plus le bénéfice était grand ; plus la CRP avait baissé, plus le bénéfice sur les événements cardiovasculaires était grand, donc il y a vraiment un lien entre inflammation et bénéfice thérapeutique.

Et puis quelque chose de totalement inattendu qui est un bénéfice sur la mortalité par cancer, certes rare dans un essai cardio-vasculaire, mais statistiquement significatif, une réduction statistiquement significative de la mortalité par cancer, notamment de la mortalité par cancer du poumon et de l’incidence des cancers du poumon. À tel point qu’il y a un article entier dédié aux effets sur le cancer, une analyse a posteriori à prendre avec beaucoup de prudence, car ce n’était pas un élément a priori qu’on attendait, qui va mériter confirmation prospective, mais qui ouvre peut-être des voies thérapeutiques littéralement dans le cancer du poumon. C’est donc un résultat extrêmement intéressant et les auteurs ont bien insisté sur le fait que le médicament était totalement neutre sur le profil lipidique.

Alors, est-ce qu’il faut, maintenant, se dire « on a trois grandes voies thérapeutiques en prévention secondaire : (1) lutter contre la thrombose avec les médicaments antithrombotiques — et on reviendra sûrement là-dessus — (2) lutter contre les dyslipidémies avec, essentiellement, les statines, l’ézétimibe et, peut-être, les inhibiteurs de PCSK9 et puis (3) lutter contre l’inflammation?»

John Chapman — L’histoire n’est peut-être pas aussi simple que ça, avec d’un côté les lipides et de l’autre l’inflammation. Pourquoi? Parce que depuis longtemps on a compris que la modification des particules LDL au sein de l’intima, une fois qu’elles sont retenues, conduit à une réaction pro-inflammatoire, influence la transformation de monocytes macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire, formation de cellules spumeuses et un drive très fort vers un profil de sécrétion de ces cellules qui est tout à fait pro-inflammatoire. Donc, ce que nous avons vu dans CANTOS, c’est que, comme tu disais, il n’y avait pas un fond de traitement de statines. Autrement dit, on n’a pas soustrait l’effet anti-inflammatoire de réduction de LDL sur les plaques dans ce cas-là. Je ne suis nullement étonné qu’il y ait, en fait, un effet tout à fait favorable sur l’inflammation intraplaque en utilisant le CRP comme un marqueur qui capte tous les signaux éventuellement pro-inflammatoires…

Gabriel Steg — Non spécifique, mais sensible.

John Chapman — Non spécifique, mais sensible. Et la question maintenant est plutôt : comment peut-on tirer un bénéfice clinique de ces résultats ? Alors, n’oublie pas qu’on a un excès d’événements à cause du sepsis. C’est tout à fait normal parce qu’il y a un downregulation de tout le système de défense (qui est normalement pro-inflammatoire) et également de la grandeur de la réponse immunitaire. Donc, on peut formuler l’hypothèse suivante : vu qu’il y a des effets potentiellement non bénéfiques en termes d’infection, que l’on peut corriger avec des antibiotiques bien entendu, il se peut que ce soit extrêmement intéressant post-événement, pour une période d’un mois ou de deux mois, de faire mariage entre soit des statines, soit un inhibiteur de PCSK9 ou combinaison avec…

Gabriel Steg — …une intervention anti-inflammatoire transitoire…

John Chapman — Justement. De mon point de vue, ce ne sera pas carrément additif, mais ce sera au moins partiellement additif, il me semble, et vu que — tu le sais mieux que d’autres — aucun patient n’a qu’une seule plaque, c’est une maladie diffuse avec un spectre de plaques à différents stades de formation et de vulnérabilité ; Donc avec un traitement systémique de cette nature, on augmente nos chances de calmer le feu et de calmer un spectre de plaques qui, peut-être, possède des chapes fibreuses fines qui ont une certaine susceptibilité à la rupture dans un avenir proche…

Gabriel Steg — On pourrait « passiver » les plaques. C’est un terme qui est très barbare, que je n’aime pas beaucoup, mais les rendre d’actives à passives. Je crois que c’est, effectivement, une hypothèse intéressante. Je suis tout à fait d’accord sur le fait qu’il faudrait rester très prudent sur ce médicament-là. Je pense que cette étude est vraiment intéressante sur le plan conceptuel, elle est extraordinairement intéressante sur le plan du cancer — par ailleurs, elle ouvre à nouveau des perspectives dans le traitement du cancer et, en particulier du cancer du poumon, qui vont être explorées, d’ailleurs — par contre, je suis assez sceptique sur le fait que le canakinumab, tel qu’il a été testé dans CANTOS, sera notre traitement de demain pour plusieurs raisons :

  1. La première, c’est qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal qu’il faut injecter tous les trois mois, ce qui n’est quand même pas rien.

  2. C’est un anticorps monoclonal qui coûte très cher, y compris cher à fabriquer, donc de toute façon, son prix ne sera jamais « donné ».

  3. Troisièmement, qu’il a des effets secondaires réels et, quand on note l’augmentation des infections, c’est une augmentation mineure en termes d’amplitude, mais c’est une augmentation statistiquement significative des infections mortelles et, donc, imaginer qu’en prévention secondaire on va donner à des gens qui ne se plaignent de rien, pour des raisons de prévention, un traitement qui, même rarement, augmente leur possibilité de mourir d’infection, là je suis assez sceptique là-dessus.

  4. Et dernier point, le bénéfice en termes d’amplitude sur le plan de la prévention cardio-vasculaire, il est là, il est intéressant sur le plan conceptuel et il confirme les hypothèses qu’on avait faites sur l’inflammation depuis 25 ans, depuis Russell Ross, mais il n’est pas, non plus, bouleversant et, en particulier, il n’y a pas de réduction de la mortalité cardiovasculaire.

Donc, je crois que c’est intéressant, ça ouvre une nouvelle perspective, mais je serais étonné que ce soit ce médicament-là qui soit le médicament du futur.

John Chapman — Ceci dit, Gabriel, à plus longue échelle il se pourrait qu’un court traitement de combinaison avec l’anti IL-1-bêta et les hypolipémiants pourrait avoir une conséquence à la longue plus bénéfique que ce qu’on a avec des hypolipémiants tout seuls.

Gabriel Steg — Absolument. L’un n’empêche pas l’autre, il n’est pas certain qu’on ait besoin d’infliger aux gens trois ans ou cinq ans d’injections par un anticorps monoclonal.

John Chapman — Justement.

Gabriel Steg — Voilà. Je crois qu’on va pouvoir s’arrêter là pour aujourd’hui. On n’a pas couvert tout le spectre de l’ESC, mais c’est un congrès très riche, on n’y reviendra dans une seconde partie. À bientôt.