POINT DE VUE

L’actualité des lipides à l’ESC 2017

Pr Gabriel Steg, M. John Chapman

Auteurs et déclarations

5 septembre 2017

Essai CANTOS : l’anti-inflammatoire canakinumab

Gabriel Steg — Alors, on a parlé de deux essais de cholestérol, mais il y en a un troisième dont il faut parler, c’est CANTOS. C’est un essai mené par Paul Ridker, à Harvard, et qui vise à tester un médicament qui n’est pas du tout un médicament du cholestérol, c’est un anti-inflammatoire, un inhibiteur d’IL-1-bêta, un anticorps monoclonal injectable qu’on donne tous les trois mois, qui s’appelle le canakinumab et qui a été testé chez des patients à haut risque vasculaire, avec une maladie vasculaire avérée et qui avaient une CRP ultrasensible élevée ; administré tous les trois mois pendant plusieurs années, avec trois doses : 50 mg, 150 mg et 300 mg, comparés à placebo en double aveugle. Et je dois dire qu’il régnait dans la communauté cardiologique un certain scepticisme à l’égard de cet essai. La dernière fois qu’on en a parlé entre collègues, tout le monde était convaincu que l’essai serait négatif ou neutre. Et, à la surprise générale, l’essai est positif et non seulement il est positif, mais il est très positif, avec une réduction claire des événements cardiovasculaires dans les groupes qui reçoivent 150 mg et si on le poole avec 300 mg, c’est également vrai — 300 mg seul n’a pas d’effet statistiquement significatif. C’est une réduction des événements cardiaques principaux sans réduction de la mortalité cardiovasculaire.

Mais il y a deux points qui sont intéressants en plus. Le premier, c’est que plus la CRP de base était élevée, plus le bénéfice était grand ; plus la CRP avait baissé, plus le bénéfice sur les événements cardiovasculaires était grand, donc il y a vraiment un lien entre inflammation et bénéfice thérapeutique.

Et puis quelque chose de totalement inattendu qui est un bénéfice sur la mortalité par cancer, certes rare dans un essai cardio-vasculaire, mais statistiquement significatif, une réduction statistiquement significative de la mortalité par cancer, notamment de la mortalité par cancer du poumon et de l’incidence des cancers du poumon. À tel point qu’il y a un article entier dédié aux effets sur le cancer, une analyse a posteriori à prendre avec beaucoup de prudence, car ce n’était pas un élément a priori qu’on attendait, qui va mériter confirmation prospective, mais qui ouvre peut-être des voies thérapeutiques littéralement dans le cancer du poumon. C’est donc un résultat extrêmement intéressant et les auteurs ont bien insisté sur le fait que le médicament était totalement neutre sur le profil lipidique.

Alors, est-ce qu’il faut, maintenant, se dire « on a trois grandes voies thérapeutiques en prévention secondaire : (1) lutter contre la thrombose avec les médicaments antithrombotiques — et on reviendra sûrement là-dessus — (2) lutter contre les dyslipidémies avec, essentiellement, les statines, l’ézétimibe et, peut-être, les inhibiteurs de PCSK9 et puis (3) lutter contre l’inflammation?»

John Chapman — L’histoire n’est peut-être pas aussi simple que ça, avec d’un côté les lipides et de l’autre l’inflammation. Pourquoi? Parce que depuis longtemps on a compris que la modification des particules LDL au sein de l’intima, une fois qu’elles sont retenues, conduit à une réaction pro-inflammatoire, influence la transformation de monocytes macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire, formation de cellules spumeuses et un drive très fort vers un profil de sécrétion de ces cellules qui est tout à fait pro-inflammatoire. Donc, ce que nous avons vu dans CANTOS, c’est que, comme tu disais, il n’y avait pas un fond de traitement de statines. Autrement dit, on n’a pas soustrait l’effet anti-inflammatoire de réduction de LDL sur les plaques dans ce cas-là. Je ne suis nullement étonné qu’il y ait, en fait, un effet tout à fait favorable sur l’inflammation intraplaque en utilisant le CRP comme un marqueur qui capte tous les signaux éventuellement pro-inflammatoires…

Gabriel Steg — Non spécifique, mais sensible.

John Chapman — Non spécifique, mais sensible. Et la question maintenant est plutôt : comment peut-on tirer un bénéfice clinique de ces résultats ? Alors, n’oublie pas qu’on a un excès d’événements à cause du sepsis. C’est tout à fait normal parce qu’il y a un downregulation de tout le système de défense (qui est normalement pro-inflammatoire) et également de la grandeur de la réponse immunitaire. Donc, on peut formuler l’hypothèse suivante : vu qu’il y a des effets potentiellement non bénéfiques en termes d’infection, que l’on peut corriger avec des antibiotiques bien entendu, il se peut que ce soit extrêmement intéressant post-événement, pour une période d’un mois ou de deux mois, de faire mariage entre soit des statines, soit un inhibiteur de PCSK9 ou combinaison avec…

Gabriel Steg — …une intervention anti-inflammatoire transitoire…

John Chapman — Justement. De mon point de vue, ce ne sera pas carrément additif, mais ce sera au moins partiellement additif, il me semble, et vu que — tu le sais mieux que d’autres — aucun patient n’a qu’une seule plaque, c’est une maladie diffuse avec un spectre de plaques à différents stades de formation et de vulnérabilité ; Donc avec un traitement systémique de cette nature, on augmente nos chances de calmer le feu et de calmer un spectre de plaques qui, peut-être, possède des chapes fibreuses fines qui ont une certaine susceptibilité à la rupture dans un avenir proche…

Gabriel Steg — On pourrait « passiver » les plaques. C’est un terme qui est très barbare, que je n’aime pas beaucoup, mais les rendre d’actives à passives. Je crois que c’est, effectivement, une hypothèse intéressante. Je suis tout à fait d’accord sur le fait qu’il faudrait rester très prudent sur ce médicament-là. Je pense que cette étude est vraiment intéressante sur le plan conceptuel, elle est extraordinairement intéressante sur le plan du cancer — par ailleurs, elle ouvre à nouveau des perspectives dans le traitement du cancer et, en particulier du cancer du poumon, qui vont être explorées, d’ailleurs — par contre, je suis assez sceptique sur le fait que le canakinumab, tel qu’il a été testé dans CANTOS, sera notre traitement de demain pour plusieurs raisons :

  1. La première, c’est qu’il s’agit d’un anticorps monoclonal qu’il faut injecter tous les trois mois, ce qui n’est quand même pas rien.

  2. C’est un anticorps monoclonal qui coûte très cher, y compris cher à fabriquer, donc de toute façon, son prix ne sera jamais « donné ».

  3. Troisièmement, qu’il a des effets secondaires réels et, quand on note l’augmentation des infections, c’est une augmentation mineure en termes d’amplitude, mais c’est une augmentation statistiquement significative des infections mortelles et, donc, imaginer qu’en prévention secondaire on va donner à des gens qui ne se plaignent de rien, pour des raisons de prévention, un traitement qui, même rarement, augmente leur possibilité de mourir d’infection, là je suis assez sceptique là-dessus.

  4. Et dernier point, le bénéfice en termes d’amplitude sur le plan de la prévention cardio-vasculaire, il est là, il est intéressant sur le plan conceptuel et il confirme les hypothèses qu’on avait faites sur l’inflammation depuis 25 ans, depuis Russell Ross, mais il n’est pas, non plus, bouleversant et, en particulier, il n’y a pas de réduction de la mortalité cardiovasculaire.

Donc, je crois que c’est intéressant, ça ouvre une nouvelle perspective, mais je serais étonné que ce soit ce médicament-là qui soit le médicament du futur.

John Chapman — Ceci dit, Gabriel, à plus longue échelle il se pourrait qu’un court traitement de combinaison avec l’anti IL-1-bêta et les hypolipémiants pourrait avoir une conséquence à la longue plus bénéfique que ce qu’on a avec des hypolipémiants tout seuls.

Gabriel Steg — Absolument. L’un n’empêche pas l’autre, il n’est pas certain qu’on ait besoin d’infliger aux gens trois ans ou cinq ans d’injections par un anticorps monoclonal.

John Chapman — Justement.

Gabriel Steg — Voilà. Je crois qu’on va pouvoir s’arrêter là pour aujourd’hui. On n’a pas couvert tout le spectre de l’ESC, mais c’est un congrès très riche, on n’y reviendra dans une seconde partie. À bientôt.

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