POINT DE VUE

L’actualité des lipides à l’ESC 2017

Pr Gabriel Steg, M. John Chapman

Auteurs et déclarations

5 septembre 2017

Enregistré le 29 août 2017, à Barcelone, Espagne

Gabriel Steg et John Chapman commentent trois grands essais consacrés au traitement des dyslipidémies et des risques cardiovasculaires : REVEAL, FOURIER et CANTOS.

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour, bienvenue, en direct congrès de l’European Society of Cardiology (ESC) 2017 à Barcelone. Je suis Gabriel Steg, de l’Hôpital Bichat à Paris, et j’ai le plaisir de recevoir aujourd’hui John Chapman, de la Pitié-Salpêtrière — lipidologue éminent, s’il en est. Cela tombe bien, car ce congrès de l’ESC 2017 a été, il faut le dire, extraordinaire. Extraordinaire par le nombre de résultats importants qui ont été présentés, la taille des études, la qualité des études, beaucoup d’essais randomisés, et surtout, par le fait qu’on a des résultats très positifs dans beaucoup d’essais. Donc, on revient de Barcelone avec des choses qui vont certainement changer la pratique ou impacter notre vision des choses.

Essai REVEAL : bénéfice « modeste » de l’anacétrapib

Commençons tout de suite en rentrant dans le vif du sujet avec un des premiers grands essais présentés à Barcelone: REVEAL. Plus de 30000 patients testés pour l’anacétrapib contre placebo.

John Chapman — D’abord, c’est un plaisir qu’on en discute, Gabriel. REVEAL – c’était un recrutement de patients avec atteinte occlusive, mais lorsqu’on recrute des patients pour un traitement avec une molécule avec un mécanisme d’action hyper spécifique et très distinct par rapport aux statines, on a besoin de faire un mariage entre l’action métabolique de la molécule – dans ce cas un inhibiteur de la CETP, l’anacétrapib — et le profil lipidique et la forme métabolique du cœur du patient. En fait, ce qui s’est passé, c’est que les inhibiteurs de CETP ont été conçus, (1) pour augmenter le taux HDL cholestérol en pensant qu’on va créer des particules plutôt athéro-protectrices et (2) pour baisser le taux de particules athérogènes LDL. En fait, on sait maintenant — c’est relativement récent — qu’il y a une fenêtre relativement étroite — de 1 à 2 mmol/L de cholestérol HDL — où il y a un risque cardiovasculaire associé au taux de HDL qui est le plus bas. Mais, à des concentrations plus faibles que 1 mmol/L, il y a une augmentation de risque très importante de mortalité cardiovasculaire, et c’est également le cas au-delà de 2 mmol/L. Dans la cohorte REVEAL, il n’y avait que 50 % des patients avec un taux d’HDL cholestérol au départ qui présentaient un risque cardiovasculaire en-dessous de 1 mmol/L.

Donc, si on conçoit une étude de ce genre, on essaye de matcher le profil lipidique des patients, afin d’exploiter au maximum le mécanisme d’action de la molécule. Donc, la moitié de la cohorte 30000 patients (en fait, 15000 dans le bras actif) n’étaient pas à risque en ce qui concerne le HDL. Deuxième point, le mode action d’un inhibiteur de la CETP est extrêmement différent de celui d’une statine. Pourquoi? Parce que les statines réduisent tous les types de particules des LDL de façon très efficace. Par contre, le mécanisme d’action d’un inhibiteur de CETP baisse la plupart des sous-types de particules LDL, mais, malheureusement, augmente quatre à cinq fois la concentration de particules LDL très, très petites, appauvries en cholestérol, mais pour lesquelles nous avons de bons arguments d’évidence expérimentale chez l’homme que ces particules augmentent le risque cardiovasculaire. Donc, la difficulté avec un inhibiteur de la CETP, c’est : très bien, on peut baisser le taux de LDL, mais on ne peut pas dire qu’on peut traduire directement la baisse de LDL avec un bénéfice.

Gabriel Steg — Donc, cette traduction automatique que nous avions pris l’habitude de faire, nous, cardiologues, de « LDL plus bas = bénéfice », elle n’est plus vraie parce que qualitativement les LDL qui apparaissent ne sont peut-être pas des LDL aussi toxiques ou protectrices que ce qui était le cas avec les statines.

John Chapman — Tout à fait. Alors, il y a deuxième point : le baseline LDL cholestérol dans l’étude REVEAL était de 61 mg/dL (1,5 mmol/L).

Gabriel Steg — Donc, ils partaient avec un HDL-cholestérol qui n’était pas élevé et un LDL cholestérol qui était déjà bas…

John Chapman — Voilà.

Gabriel Steg — Avec un médicament qui va, a priori, abaisser le LDL et élever le HDL. Et c’est probablement ce qui explique à la fois une relative déception — 9 % seulement de réduction des événements — ce qui est certes statistiquement significatif, car il y a 30000 malades, mais qui a une traduction clinique qu’on va qualifier de « modeste ».

John Chapman — « Limitée ». D’autant plus que si on regarde le profil de sécurité, on a au minimum un effet qui n’a jamais été vu avec un autre membre de cette classe, c’est-à-dire une baisse de la fonction de filtration glomérulaire (bien entendu, dans une faible proportion de la cohorte). Et la difficulté, dans ce cas [est que les patients recevaient le médicament] pendant quatre ans ; dans la mesure où les patients à très haut risque vont prendre ce genre de médicament tous les jours, pour le reste de leur vie, pour baisser le risque bien entendu, on a besoin des données de sécurité [qui vont bien plus loin] que quatre ans.

Gabriel Steg — D’autant que c’est un médicament qui n’est pas éliminé rapidement.

John Chapman — Justement.

Gabriel Steg — Donc, finalement, bien que REVEAL soit techniquement positif statistiquement avec une réduction statistiquement significative de 9 %, la classe des inhibiteurs de CETP aura vu l’échec retentissant du torcétrapib qui augmente la mortalité, l’échec du dalcétrapib qui était peu efficace qui n’avait pas d’effet, l’échec de l’évacétrapib qui semblait n’avoir aucun effet et dont le développement a été interrompu prématurément pour futilité, et un succès qui est une victoire à la Pyrrhus de l’anacétrapib, qui ne diminue que modérément les événements – mais peut-être que la population a été mal choisie — qui a une certaine toxicité et qui a un bénéfice, finalement, modeste.

Il est probable qu’au regard des alternatives thérapeutiques qui existent — statines, ézétimibe, et surtout, maintenant, inhibiteurs de PCSK9 — l’avenir de cette classe thérapeutique est derrière elle.

Traitement....