Anacetrapib : Merck jette l’éponge, game over pour les inhibiteurs du CETP

Aude Lecrubier

Auteurs et déclarations

13 octobre 2017

 

Kenilworth, Etats-Unis — Actualisation : Le laboratoire Merck vient d’annoncer dans un bref communiqué qu’il ne déposera pas de demande d’agrément pour l’anacetrapib, dernier inhibiteur du CEPT (cholesteryl ester transfer protein) encore en lice après l’abandon du torcetrapib pour cause de toxicité, et de l’anacetrapib et du dalcetrapib pour cause d’inefficacité. Dans l’essai REVEAL, présenté lors du derniers congrès de l’European Society of Cardiology, l’inhibiteur de CEPT avait pourtant réduit de 9% l’incidence d’un composite cardiovasculaire (décès CV, IDM, revascularisation) à 4 ans chez des sujets dont le LDL était par ailleurs bien contrôlé par une statine, et ceci, sans signal de sécurité, malgré un doute sur l’effet à long terme d’une accumulation du médicament dans les graisses corporelles (Voir notre article ci-dessous). « Après une évaluation complète, nous avons conclu que le profil clinique de l’anacetrapib ne permet pas la soumission d’un dossier d’approbation », a déclaré Roger M. Perlmutter, Président de Merck Research Laboratories. Pour faire remonter son HDL, il ne reste plus qu’à manger correctement car cette fois-ci, l’avenir de cette classe thérapeutique destinée à réduire le risque cardiovasculaire via une modification du HDL, est bien définitivement compromis. VB

REVEAL : -9 % d’événements CV à 4 ans sous anacetrapib

Barcelone, Espagne/30 août 2017 — Pour la première fois, un groupe de chercheurs internationaux a montré qu'un inhibiteur de la cholesteryl ester tranfert protéine (CETP), l'anacetrapib (MSD), pouvait diminuer le risque cardiovasculaire.

Ces résultats, obtenus après 4 ans de traitement chez des patients à haut risque déjà traités intensivement par statine, ont été présentés en séance plénière du congrès annuel de l' European Society of Cardiologie (ESC) et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine[1,2].

Après l'abandon prématuré des essais sur les autres anti-CETP : le torcetrapib en raison de sa toxixité et l'evacetrapib et le dalcetrapib pour cause d'inefficacité, on pensait les anti-CETP morts et enterrés. C'était sans compter sur la persévérance des chercheurs et de l'industrie pharmaceutique.

Pourquoi l'anacetrapib et pas les autres ?

           

Pr Martin Landray

           

 « Ces données contrastent avec les résultats décevants des essais réalisés auparavant avec d'autres inhibiteurs de CETP » a souligné l'auteur principal de l'étude, le Pr Martin Landray (cardiologue et épidémiologiste, Université d'Oxford, Royaume-Uni) lors de la présentation des données.

Selon l'orateur, cette différence vient d'une part de la puissance de cet anti-CEPT (> au dalcetrapib) mais aussi de la durée de l'étude : 4 ans pour REVEAL versus 2 ans pour ILLUMINATE, dal-OUTCOME et ACCELERATE. « Dans REVEAL, nous voyons que l'efficacité optimale émerge après un certain temps. Les essais antérieurs étaient probablement trop courts pour que l'on voit un bénéfice apparaitre » a-t-il expliqué.

 
Ces données contrastent avec les résultats décevants des essais réalisés auparavant avec d'autres inhibiteurs de CETP  Pr Martin Landray
 

Plus de 30 000 participants

L'essai randomisé, réalisé en double aveugle contre placebo a enrôlé 30 449 patients de plus de 50 ans atteints d'une maladie cardiovasculaire et traités intensivement par atorvastatine (20 ou 80 mg/j ; 10 ou 20 mg/j en Chine). Ils ont été recrutés dans plus de 400 hôpitaux en Amérique du Nord et en Europe. Les patients ont reçu soit 100 mg/j d'anacetrapib soit un placebo. Le critère primaire d'évaluation était la survenue du premier événement CV majeur incluant les décès CV, les IDM ou les revascularisations.

En termes de population, les participants étaient majoritairement masculins (84 %) et âgés en moyenne de 67 ans. Ils étaient coronariens (88 %), victimes d'un AVC (22 %) ou d'une artériopathie périphérique (8%) et diabétiques pour 37 % d'entre eux.

Leur cholestérol était très bien contrôlé : taux moyen de cholestérol LDL de 61 mg/dL (1,58 mmol/L); taux moyen de cholestérol non-HDL de 92 mg/dL (2,38 mmol/L) et taux moyen de cholestérol HDL de 40 mg/dL (1,03 mmol/L).

 
Les essais antérieurs étaient probablement trop courts pour que l'on voit un bénéfice apparaitre  Pr Landray
 

Une baisse supplémentaire du risque CV de 9 %

Après 4 ans de suivi, en moyenne, le traitement par anacetrapib a été associé à une baisse de 9 % du critère primaire d'évaluation par rapport au placebo (10,8 % vs 11,8 %; RR=0,91, IC 95 % : 0,85 à 0,97; p=0,004). En outre, dans des analyses secondaires, l'anti-CETP diminuait le risque d'autres critères composites comme la survenue d'un décès CV ou d'un IDM ou celle de la revascularisation. Aucun effet n'était observé sur les AVC ischémiques. Enfin, l'ajout d'anacetrapib au traitement intensif par statine était associé à une petite baisse du risque de développer un diabète (-0,6%, p=0,005). Les auteurs précisent que les résultats étaient similaires pour les 23 sous-groupes pré-spécifiés.

 
Après 4 ans de suivi, en moyenne, le traitement par anacetrapib a été associé à une baisse de 9 % du critère primaire d'évaluation.
 

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