POINT DE VUE

Infections par entérovirus et survenue du diabète de type 1

Pr Ronan Roussel, Hervé Perron

Auteurs et déclarations

17 juillet 2017

Enregistré le 11 juin 2017, à San Diego, CA, É.-U.

Certaines souches d’entérovirus pourraient activer des rétrovirus endogènes et entraîner la production de toxines ciblant les cellules bêta du pancréas. Ces observations pourraient ouvrir la voie à des pistes thérapeutiques. Explications d’Hervé Perron (Directeur Scientifique chez Geneuro) interrogé par Ronan Roussel.

TRANSCRIPTION

Ronan Roussel — Bonjour, bienvenue sur le plateau de Medscape au congrès de l’American Diabetes Association (ADA) 2017, à San Diego. Cet ADA est vraiment passionnant et nous avons aujourd’hui l’occasion de recevoir Hervé Perron, qui est enseignant-chercheur et cofondateur de la société Geneuro. Je suis Ronan Roussel, professeur de diabétologie à l’hôpital Bichat à Paris et nous allons évoquer le rôle de certaines parties du génome que je ne connaissais pas et qui sont les rétrovirus endogènes dans un contexte particulier connecté à la physiopathologie au diabète de type 1 [1,2]. Quel est le rôle, ou en tout cas l’association, de l’infection par des entérovirus comme déclencheur ou facilitateur de la survenue du diabète de type 1 ? Pouvez-vous nous dire comment ça marche ? Et peut-être d’abord, que sont ces rétrovirus endogènes ?

Hervé Perron — Ces rétrovirus endogènes représentent 8 % du génome humain et sont la trace d’infections ancestrales pendant lesquelles des rétrovirus de l’environnement sont rentrés dans la lignée germinale. Ceux qui nous intéressent sont rentrés à l’époque des primates supérieurs et se sont accumulés, dispersés dans le génome humain parce qu’ils en avaient les capacités. Aujourd’hui, on s’aperçoit que bien que la plupart soient défectifs, certains ont pu avoir des contributions positives à la physiologie — mais ce n’est pas le sujet — et tous les autres sont dormants ou ne font rien ou sont inactifs, mais pas tous.

Ronan Roussel — D’accord. Donc, des morceaux de notre génome, des résidus de l’évolution, ont été intégrés là. Mais quel est le lien avec les entérovirus qui, eux, sont de vrais virus qui nous infectent ?

Hervé Perron — Quand un entérovirus fait une intrusion dans le tissu du placenta, probablement en remontant de l’intestin, on a le constat que des souches que l’on isole chez les non-diabétiques et des souches que l’on isole chez les diabétiques n’ont pas le même effet. Les souches isolées chez les diabétiques, qui sont légèrement différentes de souches référentes, ont montré qu’elles étaient capables d’activer, de réveiller certaines copies, qui elles, ont gardé un potentiel parmi tous ces éléments, même si elles sont minoritaires.

Ronan Roussel — Donc les entérovirus réveillent ces bouts de génome qui étaient des rétrovirus qui avaient été intégrés. Qu’est-ce que cela veut dire « il les réveillent » ? Qu’est-ce qui se passe ?

Hervé Perron — Il y a ce qu’on appelle une transactivation. On l’a montré ça dans d’autres conditions [ndlr, comme la sclérose en plaques] : quand il y a transactivation d’un élément endogène, il va retrouver la capacité, s’il l’a gardait, d’exprimer des protéines rétrovirales, même si ce sont devenues des protéines de notre génome ; elles seront tolérées comme des protéines du soi, mais en même temps, certaines − dont celles que l’on a étudiées de la famille W, qui est une protéine d’enveloppe rétrovirale  à l’origine − ont des capacités pathogènes qui ciblent le système immunitaire en étant capables de créer une inflammation dans le tissu où elle est activée. Cette inflammation va recruter des lymphocytes T qui, en présence cette protéine, sont capables d’une activation polyclonale anormale, disproportionnée, qui va faciliter l’acquisition d’auto-immunité et la destruction tissulaire. C’est l’impact sur le système immunitaire.

On a aussi observé que via un récepteur qui s’appelle TLR4, qui lui-même initie l’inflammation dans le système immunitaire, certaines cellules qui expriment ce même récepteur ne sont pas des cellules immunitaires et seront ciblées par cette protéine quand elle est exprimée dans le tissu. Or, il se trouve que cette protéine endogène est retrouvée dans des séries [ndlr, de patients décédés] que l’on a étudiées, dans 60 à 70 % des cas qu’on a pu analyser dans les pancréas de type 1. Cette protéine est sécrétée sur les îlots bêta et, quand in vitro on met la protéine sur une culture avec des îlots bêta humains, cette protéine inhibe, en relation avec la dose, la réponse au glucose des cellules bêta, qui deviennent incapables de produire leur insuline.

Ronan Roussel — D’accord, un effet fonctionnel aussi. Donc, ces passagers clandestins ancestraux dans notre génome sont réveillés par le virus lui-même, enfin, l’entérovirus…

Hervé Perron — Si c’est la mauvaise souche.

Ronan Roussel — … si c’est la mauvaise souche. Et, du coup, vont faire produire une protéine qui va être un facteur d’inflammation d’une part (elle « secoue les petits drapeaux » et l’infiltration lymphocytaire va se passer et éventuellement être la cible de l’agression… dans la double auto-immunité), et puis en plus vont avoir un effet fonctionnel en mettant des bâtons dans les roues dans la fonction normale insulinosécrétoire des cellules bêta.

Hervé Perron — Voilà.

Ronan Roussel — Pour autant, cela ne passe pas chez tout le monde. C’est-à-dire que ce n’est pas « j’ai la souche d’entérovirus — “tac” — je vais faire un diabète de type 1 ». On sait qu’il y a une vulnérabilité chez certains et pas chez d’autres…

Hervé Perron — Il y a un énormément de choses qui interviennent en amont et en aval.

  • En amont, c’est sûr que si ce n’est pas la mauvaise souche d’entérovirus, il ne va rien se passer.

  • Encore faut-il qu’elle soit remontée dans le pancréas — à mon avis, il n’y a pas 36 voies anatomiques et localement cela n’arrive pas chez tout le monde que les entérovirus remontent. On en retrouve aussi chez les témoins, mais cela ne fait rien.

  • Il est possible que l’état chromosomique où se trouvent ces éléments ne soit pas le même chez tout le monde — c’est ce qu’on appelle l’épigénétique — et on sait que certains facteurs peuvent la modifier et que des événements antérieurs peuvent aussi modifier cette épigénétique, donc favoriser l’activation de ces éléments.

  • Troisièmement, une fois qu’ils sont activés, si un certain seuil n’est pas atteint, cela ne sera pas autoentretenu et ne continuera pas.

  • Et pour ce qui est de la réaction immunitaire, elle sera aussi contrôlée par le système HLA qui fait que certains HLA vont répondre fortement et d’autres peu ou pas du tout.

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