Enregistré le 4 juin 2017 à Chicago, É.-U.
Les résultats présentés à l' American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 changeront les pratiques dans le traitement des cancers digestifs et des sarcomes, selon les Prs Blay, Ducreux et Pierga. Des nouveautés également dans le cancer du sein.
TRANSCRIPTION
Pr Jean-Yves Blay — Bonjour à tous, bienvenue pour cette session Medscape en direct de l’ASCO 2017. Je suis Jean-Yves Blay, oncologue médical, je travaille au centre Léon-Bérard de Lyon. Nous allons partager cette session avec le professeur Jean-Yves Pierga de l’Institut Curie et le professeur Michel Ducreux de l’Institut Gustave Roussy, à Villejuif. La session va être consacrée à l’actualité de cet ASCO 2017 qui a été riche dans plusieurs domaines. Nous couvrirons plus particulièrement les cancers digestifs, les cancers du sein, lestumeurs gynécologiqueset les tumeurs rares, avec une note sur les essais de médecine moléculaire, ou tels qu’on les conçoit actuellement.
Cancers digestifs
Pr Jean-Yves Blay — Commençons par les cancers digestifs : il y a eu pas mal de nouveautés si j’ai bien compris…
Pr Michel Ducreux — Oui, je trouve que c’est une session de l’ASCO plutôt riche cette année. Paradoxalement, c’est une session qui va nous permettre de changer nos pratiques, alors qu’on ne peut pas dire que ces éléments reposent sur les grandes nouveautés qui agitent à l’heure actuelle la cancérologie, telle que l’immunothérapie ou la médecine biologique.
On a vu des choses assez intéressantes, par exemple, après résection d’un cancer du côlon : il y a une étude qui s’est intéressée aux régimes alimentaires les patients après des cancers du côlon de stade 3 et il s’avère que — alors c’est peut-être un facteur de confusion — manger deux fois par semaine des noix (au sens large du terme : noix, noisettes, noix de pecan) peut apporter un bénéfice en termes de diminution de la récidive, et avec un hazard ratio qui est incroyable, qui est presque du même niveau que ce qu’on avait observé lorsqu’on faisait de la chimiothérapie adjuvante versus contrôle. Donc c’est quand même assez intéressant. Et puis c’est quelque chose que je peux mettre en pratique tout de suite ! Les patients demandent tout le temps « qu’est-ce que je dois manger Docteur ? » parce qu’ils ont été opérés, en plus, d’un cancer digestif, donc ils savent qu’il peut y avoir une relation entre l’alimentation et le cancer. À l’heure actuelle, on leur répond « eh bien, mangez un peu tout ce que vous voulez, plutôt des légumes que de la viande » etc. Là, rajouter dans nos conseils de manger un peu des noix ou des noisettes, pourquoi pas ? Ce n’est pas mal. C’est une actualité intéressante.
Pr Jean-Yves Blay — Y-a-il une dose recommandée ?
Pr Michel Ducreux — Oui, parce qu’ils ont fait des études en fonction de la dose. J’ai posé la question à l’auteur : c’est deux poignées de noix par semaine, au moins. Ce n’est donc pas la peine de se gaver de noix ou de prendre 40 kg (à cause des calories). On peut faire ça de manière raisonnable. C’est un premier abstract qui était tout à fait intéressant.
Cancer du sein
Pr Jean-Yves Pierga — Dans le domaine du cancer du sein, il va y avoir des choses qui peuvent peut-être changer la pratique, en tout cas ce qu’on va voir dans la session plénière sur les inhibiteurs de PARP, donc les anomalies de la réparation de l’ADN, spécifiquement dans les populations des patientes qui sont porteuses de mutations constitutionnelles des gènes BRCA-1 ou 2. Effectivement, une grande étude [OlympiAD] nous montre un bénéfice sur la survie sans progression des patientes à la phase métastatique qui ont déjà reçu la chimiothérapie et, par rapport à une chimiothérapie conventionnelle de type navelbine, gemcitabine, capécitabine, il y a un bénéfice à l’utilisation d’un inhibiteur du PARP, l’olaparib, dans ces circonstances. C’est donc peut-être quelque chose qui pourrait amener à changer les pratiques, à voir exactement quel est le niveau de ce bénéfice.
On constate aussi que la prise en charge des patientes qui ont un cancer du sein RH+ (donc récepteurs hormonaux positifs) évolue et qu’on utilise, maintenant, ces inhibiteurs de « cyclin-dependent kinases » (CDK) de façon continue. La question est de savoir si cela doit être forcément dès la première ligne ou dans les lignes ultérieures et on voit un nouvel acteur apparaître, donc, qui s’appelle l’abémaciclib, qui a été présenté hier [étude MONARCH 2]et qui montre clairement des niveaux d’efficacité tout à fait équivalents à ce qu’on a avec deux autres acteurs sur le même créneau de patientes. La question qui va se poser est comment on va organiser et choisir parmi ces différentes molécules. Mais on a plutôt, maintenant, l’embarras du choix, même si les profils de tolérance ne sont pas exactement les mêmes.
Pr Jean-Yves Blay — Est-ce qu’on a des mutations somatiques et germinales dans l’essai métastatique cancer du sein ? Ou ce sont les deux ? Est-ce dans la tumeur ?
Pr Jean-Yves Pierga — Alors, je n’ai pas tous les détails de l’étude justement, puisque cela va être présenté. A priori, ce qui a été annoncé, c’est une mutation constitutionnelle… On voit aussi que ces inhibiteurs de PARP, qui ont plutôt donné des déceptions d’une manière générale dans les cancers du sein triples négatifs, c’est quand même une histoire qui continue. On a eu une nouvelle molécule, le talazoparib, qui a été présenté, avec des taux de réponse tout à fait intéressants et, ce qui est important, indépendant du statut du type de mutation BRCA 1 ou 2 et de la présence ou non des récepteurs hormonaux. Et ce qui comptait, c’était effectivement d’être muté sur le plan constitutionnel, et c’est ça qui semble être associé à la réponse.
Pr Jean-Yves Blay — C’est tout à fait intéressant, puisqu’on voit qu’on rentre dans la médecine moléculaire, y compris qu’on est en train d’explorer de nouvelles cibles.
Les sarcomes
Pr Jean-Yves Blay — Dans le domaine des tumeurs rares, dans les sarcomes, il y a une très grande étude qui a été présentée en orale qui montrait une analyse faite sur la base de l’analyse FMI sur plus de 5000 patients caractérisés sur le plan moléculaire avec le panel de gènes du FMI, qui observe des choses assez intéressantes : tout d’abord, que les mutations classiques sont bien entendu retrouvées, mais qu’une proportion finalement assez importante des patients porteurs de sarcome sont affectés par des maladies qui ont des mutations actionnables. Donc cela débouche potentiellement sur des essais thérapeutiques de type « ombrelle » ou « basket » — on ne sait même plus comment les appeler —, mais qui proposent des traitements à la carte en fonction des altérations moléculaires.
Pr Michel Ducreux — C’est le début de la médecine personnalisée dans le traitement des sarcomes ?
Pr Jean-Yves Blay — C’est possible qu’on aille dans cette direction. On a une magnitude de bénéfice qui reste encore assez modeste, probablement parce qu’on ne sait pas très bien encore les manier. Il y a une étude française, d’ailleurs, qui a été également présentée, qui s’appelle MULTISARC, qui va poser cette question dans le cadre du plan France médecine génomique 2025. Donc, on va dans cette direction-là. C’est intéressant parce que les tumeurs rares, qui n’étaient pas forcément à l’honneur, ont fait pas mal parler d’elles. Par exemple, les tumeurs de la sphère digestive et, notamment, des voies biliaires, c’est assez étonnant ce qui s’est passé, Michel ?
Pr Michel Ducreux — Oui, absolument. Mais encore une fois, pas du tout sur le plan de la médecine moléculaire, alors qu’on sait que les cholangiocarcinomes sont potentiellement parmi les tumeurs digestives qui sont les plus accessibles à la médecine moléculaire, avec à peu près 50 % de cibles actionnables. Mais ce n’est pas ce qui a été présenté. Là, c’est un très bel effort des Anglais. Comme ils le font souvent, c’est une étude financée par le Cancer Research UK [essai BILCAP], qui a mis tous les centres ensemble — 700 malades avec des tumeurs rares, c’est quand même un effort absolument magnifique, incroyable. Ce sont donc des tumeurs des voies biliaires, quelle que soit l’origine (voies biliaires intrahépatiques, cancer du hile, voie biliaire principale et cancers de la vésicule biliaire), une randomisation simple, pas de traitement après chirurgie complète, versus capécitabine. On avait droit à une chirurgie R1, c’est-à-dire avec des marges positives, et l’étude est clairement positive et tout à fait en faveur de l’utilisation de la capécitabine. Alors, en plus, la capécitabine en adjuvant, c’est tout de même un traitement qui n’est pas d’une lourdeur considérable — les toxicités retrouvées ont été les toxicités dont on a l’habitude. C’est un médicament très facile à gérer dans la pratique quotidienne et, donc, moi, à partir de demain je considère que le standard de traitement après résection d’une tumeur des voies biliaires, c’est la capécitabine. Et, malheureusement, en France, on a fait un essai avec le GEMOX, qui était le protocole qu’on avait développé en métastatique (le protocole français, en particulier Thierry André). Et cet essai en France, probablement parce qu’il a manqué de puissance, s’est révélé négatif. Le GEMOX est peut-être plus puissant que la capécitabine, mais on a fait une étude sur 200 ou 250 patients et on n’a pas atteint la significativité, alors qu’avec 700 patients et la capécitabine, les Anglais ont pu l’atteindre.
Pr Jean-Yves Blay — Donc, en fait, la médecine personnalisée c’est aussi l’utilisation des drogues du XXe siècle de manière appropriée, soigneusement choisie ?
Pr Michel Ducreux — Il y a de ça aussi, oui, absolument.
L’immonuthérapie
Pr Jean-Yves Blay — Des résultats en immunothérapie dans vos deux tumeurs ? Peut-être Michel pour commencer ?
Pr Michel Ducreux — Alors, des résultats en immunothérapie, il y en a progressivement. À part les patients qui ont une tumeur avec une instabilité des microsatellites qui sont des candidats évidents (on ne va pas en parler, puisque de toute façon on est déjà à l’ère des autorisations de la mise sur le marché pour les médicaments), les deux cibles qui paraissent les plus intéressantes ce sont le carcinome hépatocellulaire en deuxième ligne, où franchement cela semble marcher, et le cancer gastrique.
Le cancer gastrique : on a vu ici des résultats avec le nivolumab, la combinaison de nivolumab et d’ipilimumab. Ce sont des résultats qui ne sont pas mauvais, mais avec des médianes de survie sans progression chez les patients réfractaires qui sont de l’ordre de deux mois. Alors, pour des patients très réfractaires qui ont déjà eu trois lignes de chimiothérapie, ce n’est pas mal, mais trois mois, deux mois et demi de médiane de survie sans progression au prix d’une certaine toxicité (il va falloir placer ça dans notre arsenal thérapeutique et puis savoir si on a les moyens de se payer ces molécules), ça reste… Donc carcinome hépatocellulaire, cancer gastrique, ça va sortir, mais, idéalement, il faudrait qu’on arrive à cibler les patients… il n’y a pas de solution – les populations PDL-1 positives, elles répondent un petit peu mieux, et celles qui sont négatives elles répondent aussi …donc on ne va pas s’en sortir.
Pr Jean-Yves Blay — Oui… Dans le sein ? Il y a eu un signal, non ?
Pr Jean-Yves Pierga — Dans le sein, il y a à la fois l’immunothérapie passive, que l’on connaît bien (c’est-à-dire les anticorps monoclonaux, et effectivement on voit bien que les stratégies pour le cas des patientes qui ont des tumeurs HER-2 positives continuent d’évoluer) et on va voir cette présentation de l’utilisation de deux anticorps au lieu d’un seul anticorps en situation adjuvante, qui est annoncé comme positif sur le critère de jugement principal – la discussion sera de savoir si l’ampleur de ce bénéfice justifie l’utilisation globale et systématique de cette double association, mais c’est quand même une avancée dans une optique de curabilité, on est en situation adjuvante.
Les stratégies, toujours pour les anticorps à la phase métastatique, ne sont pas vraiment remises en cause. On a eu deux résultats intéressants : l’étude MARIANNE où on a utilisé T-DM1, donc uniquement l’anticorps couplé — de la chimiothérapie, mais juste couplée sur l’anticorps, donc une bien meilleure tolérance. Mais ce médicament couplé justement à un deuxième anticorps n’a pas montré de supériorité par rapport aux T-DM1 seul et finalement cette stratégie n’a pas été comparée à ce qui reste le classique, c’est-à-dire la chimiothérapie standard avec les deux anticorps, qui reste donc pour le moment le standard de première ligne et le T-DM1, plutôt la deuxième ligne.
De même, on nous a présenté des résultats de combinaison de trastuzumab/lapatinib, un inhibiteur tyrosine kinase et l’anticorps plus de l’hormonothérapie (pas de chimiothérapie) dans une population très particulière HER-2+ et récepteur hormonaux positif, avec des résultats tout à fait intéressants. Mais, même si cette double association paraît importante, cela reste plutôt une alternative quand on ne peut pas faire de chimiothérapie pour des raisons de contre-indication chez les patientes, mais on ne peut pas le présenter comme étant l’association de référence, qui reste plutôt la chimiothérapie classique et les deux anticorps.
Pour terminer sur l’aspect immunothérapie dans le sein, on cherche encore un peu l’émergence des inhibiteurs de « check-points » dans le cancer du sein. Ce qu’on cible, surtout, ce sont les tumeurs triples négatives où on est toujours en demande et avec des résultats finalement limités en termes de taux de réponse − par exemple avec des taux de réponse de l’ordre de 5 % avec le pembrolizumab qui a été présenté, 23 % de ces patientes qui n’avaient jamais été traitées en première ligne métastatique. Cela reste donc modeste ; il y a quelques cas de patientes qui ont des réponses prolongées, mais cela reste malheureusement marginal et on n’a pas les outils parce que le statut PDL-1, par exemple, n’est pas prédictif du bénéfice. Donc, on a encore besoin de réfléchir à savoir comment utiliser ce type d’agents dans les cancers du sein.
Pr Jean-Yves Blay — Donc ça marche un peu et dans des sous-groupes qu’il faut identifier. C’est un peu la même chose qu’on a vu dans les sarcomes, puisque c’était plutôt une tumeur orpheline en matière de résultats d’immunothérapie avec des « immune check-points » en monothérapie, notamment des anti-PD-1 ou des anti-PDL-1. Là, on a eu plusieurs sessions et plusieurs présentations qui étaient d’intérêt, retrouvant des taux de réponse dans des tumeurs notoirement résistantes comme les sarcomes indifférenciés pléomorphes et des réponses de bonne qualité en monothérapie, mais sur un petit nombre de patients, sans évidence formelle d’un lien avec les infiltrats immunologiques ou la charge mutationnelle, mais, par contre, une petite corrélation avec les infiltrats de type CD-8 qui semblent, en préthérapeutique, être capables de prédire les patients qui vont répondre. Mais ce n’est qu’une dizaine de % des patients qui répondent et c’est encore trop court. Par contre, le combo ipilimumab et nivolumab dans cette même population de patients, dans un essai randomisé non comparatif, certes, mais qui rapporte une quarantaine de patients, trois réponses complètes, une longue liste de réponses partielles et une longue liste de patients stables. Donc, indiscutablement, les combinaisons vont arriver. En fait, dans les sarcomes comme ailleurs, probablement dans les deux tumeurs que l’on vient d’évoquer, on va avoir besoin d’enflammer un peu plus un certain nombre de tumeurs, faire des combos, et puis résoudre le problème de l’exclusion du système immunitaire dans les tumeurs où elles n’arrivent pas à parvenir. Donc, c’est vraiment le futur, les combinaisons. Et le futur, c’est évidemment une fragmentation de ces maladies en des études de plus en plus difficiles à faire.
Alors, cela contraste peut-être de manière un peu singulière avec la gigantesque étude 3 mois contre 6 mois, parce que là, on en a une importante…
Pr Michel Ducreux — Oui, absolument, c’est l’étude IDEA. Et là on parle de milliers de milliers de patients. C’est la mise en commun de plusieurs études réalisées dans huit pays différents, qui comparait — on retombe sur de la chimiothérapie traditionnelle — le standard de traitement après résection d’un cancer du côlon avec envahissement ganglionnaire qui est le FOLFOX 6 mois (FOLFOX ou XELOX) vs 3 mois. Alors, les résultats sont un peu, je dirais, en demi-teinte. Si on regarde l’étude française IDEA qui va être présentée demain, c’est très en faveur, en France, du 6 mois versus 3 mois. En revanche, si on met l’ensemble des résultats de tous les pays ensemble présenté en plénière, c’est plus nuancé. C’est-à-dire qu’il semble que le 6 mois soit mieux pour les patients qui ont les tumeurs les plus graves — ce qui, après tout, paraît relativement logique — c’est-à-dire les T4, quand on a une extension à un organe de voisinage — et je dois dire que ça me va bien, puisque les T4 ont quand même un taux de récidive qui est assez important — et les gros envahissements ganglionnaires — c’est-à-dire les N2. Donc, pour ceux-là, je pense qu’il faut rester classique et rester sur le 6 mois. En revanche, donc, dans cette grande analyse globale, il semble que pour les patients qui ont un ou deux ganglions envahis et puis des petites tumeurs, on puisse se permettre, dans un certain nombre de cas, de ne faire que 3 mois. Cela paraît plus clair, cette équivalence entre 3 mois et 6 mois avec le XELOX qu’avec le FOLFOX, donc on va encore beaucoup discuter. Mais, en termes de recommandations pratiques, pour être un peu clair, je dirais : les graves, restons sur 6 mois, les pas graves, on va pouvoir passer à 3 mois.
Pr Jean-Yves Blay — On voit bien que c’est un ASCO 2017 assez étonnant, puisqu’on passe des gigantesques études, des méta-études quasiment multi-pays, à des études extrêmement ciblées, y compris randomisées, sur des tumeurs réputées orphelines sur lesquelles on ne pouvait pas faire d’essais randomisés ; les deux types d’études étant parfois assez massivement positives. On a donc à la fois cette fragmentation des maladies à l’ère de la médecine moléculaire, l’éruption de l’immunothérapie qui doit encore trouver ses marques dans beaucoup de tumeurs, mais qui les prend quand même très progressivement, et puis quand même pas mal de progrès avec les médicaments classiques quand on les utilise bien et quand on sait faire les études à grande taille.
Cancer de l’estomac
Pr Michel Ducreux — Il y a l’estomac aussi, puisqu’on a vu la présentation de l’essai allemand qui comparait le standard du MAGIC anglais — c’est-à-dire la trithérapie avec épiadriamycine, 5-FU ou capécitabine et cisplatine, réalisée en préopératoire pendant deux mois, suivie de l’intervention chirurgicale et de deux mois postopératoires − comparé au FLOT allemand, qui consiste à faire du 5-FUen perfusion continue, de l’oxaliplatine et du docétaxel à petite dose. Les résultats sont très en faveur de la nouvelle association FLOT avec plutôt moins de toxicité, une différence tout à fait nette en termes de survie. À mon avis, cela devient le nouveau standard de traitement néoadjuvant des cancers de l’estomac.
Pr Jean-Yves Blay — Donc, c’est réglé pour ceux-là ? Probablement une seule étude va suffire à établir le nouveau standard ?
Pr Michel Ducreux — Oui, probablement. Mais là on est sur des comparaisons de triplettes alors que nous, en France, on a plutôt travaillé avec des doublettes (c’était l’étude de Marc Ychou avec du 5-FU/cisplatine). Donc est-ce que la triplette apporte quelque chose ? Ce qui a été dit par le discussant et ce qui me paraît assez logique comme argument, c’est que le rôle de l’anthracycline dans les cancers gastriques n’a jamais été clairement démontré — le rôle de l’anthracycline dans la triplette a toujours été assez douteux — et il n’y a pas d’études claires qui démontrent qu’il y a un avantage à ajouter un troisième médicament, alors qu’on a quand même une étude qui a démontré que DCF, c’est-à-dire docétaxel/5-FU/cisplatine était meilleur que 5-FU/cisplatine en métastatique. Donc, on a un rationnel pour utiliser une triplette qui est un peu plus fort quand on ajoute le docétaxel que quand on ajoute l’anthracycline. Donc, je dois dire que pour des patients qui seront assez en forme etc., ce sera mon standard de traitement, oui, indiscutablement.
Pr Jean-Yves Blay — Bon, on a changé pas mal de standards de traitement dans les tumeurs digestives, dans les tumeurs du sein et, pour les tumeurs plus rares que sont les sarcomes, on voit les évolutions qui sont en train de se dérouler. Merci de votre attention. L’ensemble de l’équipe vous remercie d’avoir assisté à notre petite présentation résumée de l’ASCO 2017, une espèce de « snapshot » de ce qui s’est passé. Et vous avez vu que cet ASCO 2017 a été plutôt une bonne édition. Donc, merci à Medscape et à très bientôt.
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Citer cet article: Tumeurs digestives, du sein et sarcomes: changement des standards thérapeutiques - Medscape - 9 juin 2017.
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