Hypercholestérolémie: efficacité confirmée de l'ARN interférent anti-PCSK9

Vincent Richeux

Auteurs et déclarations

8 juin 2017

Lisbonne, Portugal — Parmi les nouveaux traitements développés pour inhiber la PCSK9 et réduire de manière durable le taux de LDL-cholestérol, l'ARN interférent (ARNi) inclisiran (Alnylam Pharmaceuticals/the Medicines Company) apparait le plus prometteur, selon le Dr José Lopez-Miranda (Université de Cordoba, Espagne), qui a présenté les résultats de l'étude de phase 2 ORION-1, lors du 19ème congrès européen d'endocrinologie (ECE) [1].

« Cet ARN interférent est associé à un groupement acetylgalactosamine, lui permettant de se lier spécifiquement aux récepteurs des cellules hépatiques. Près de 90% de l'ARN va ainsi pénétrer dans les hépatocytes et inhiber la synthèse de la PCSK9 », a expliqué l’orateur.

Mécanisme de l’interférence ARN

L'interférence ARN permet d'inhiber l'expression d'un gène, via un mécanisme éliminant son ARNm. En se combinant de manière complémentaire à l'ARNm, l'ARNi enclenche, en effet, une réaction intracellulaire, qui détruit l'ARN double brin ainsi constitué.

Un effet durable sur le cholestérol

Une première étude de phase 1 a montré, à trois jours, des réductions de la PCSK9 et du LDL respectivement de 70% et 40% , chez des volontaires sains, après une injection d’inclisiran, comparativement au placebo. L'étude a rapporté jusqu'à 57% de réduction du LDL-cholestérol avec la dose la plus élevée (0,4 mg/kg).

L'essai de phase 2 ORION-1 a inclus près de 500 patients à haut risque cardiovasculaire présentant une hypercholestérolémie [2]. Le taux de LDL-C devait être supérieur à 1g/, en prévention primaire, et à 0,7g/L en cas d'antécédent de maladie cardiovasculaire.

Ils ont été répartis, de manière randomisée et en double aveugle, en huit groupes, pour recevoir en sous-cutané, soit une dose unique d'inclisiran (200, 300 ou 500 mg), soit deux doses (100, 200 ou 300 mg), administrées à trois mois d'intervalle. Pour les deux schémas, un groupe placebo a été constitué.

Baisse moyenne du LDL-c de 50%

Les résultats montrent un effet optimal avec la dose de 300 mg d'inclisiran. La baisse du taux de LDL-c, qui s'observe rapidement après la première injection, est de 50% à un mois. L'effet se maintient dans la durée puisque, neuf mois après l'injection, le taux de LDL-C est encore près de 40% inférieur au taux initial.

« Au cours du suivi, qui s'est déroulé sur neuf mois, les chercheurs ont observé une baisse moyenne du taux de cholestérol de 41,9% après une seule injection de 300 mg d'inclisiran, comparativement au placebo », a indiqué le Dr Miranda.

 
Neuf mois après l'injection, le taux de LDL-C est encore près de 40% inférieur au taux initial.
 

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