POINT DE VUE

Sclérose en plaques: points marquants du congrès AAN 2017

Pr Bruno Brochet, Pr Pierre Clavelou, Pr Gilles Defer

Auteurs et déclarations

3 mai 2017

Enregistré  le 26 avril 2017, à Boston, É.-U.

En direct du congrès de l’American Academy of  Neurology 2017, Gilles Defer (CHU de  Caen), Bruno Brochet (CHU de Bordeaux) et Pierre Clavelou (CHU de  Clermont-Ferrand) commentent les domaines de recherches actuels dans la  sclérose en plaques : traitements, risque sur la grossesse, CLIPPERS, et impact  des comorbidités sur la qualité de vie (divorce, conduite automobile…).

TRANSCRIPTION

Pr Gilles Defer — Bonjour et bienvenue en direct de la 69e  édition du congrès de l’American Academy of Neurology (AAN), à Boston. Je suis Gilles  Defer, neurologue au CHU de Caen, en compagnie du Pr Bruno Brochet du CHU de  Bordeaux et du Pr Pierre Clavelou du CHU de Clermont-Ferrand. Nous allons voir  quels étaient les événements importants de cet AAN [dans la sclérose en plaques  (SEP)]. Bruno, sur la thérapeutique, je crois que tu as entendu des choses  intéressantes.

Actualité thérapeutique

Pr Bruno Brochet — Sur la thérapeutique, il y a deux  aspects :

  • La thérapeutique symptomatique :  un essai sur la dalfampiridine dans les troubles cognitifs[1] a été présenté. Il y avait déjà eu des essais de petite taille qui  n’avaient pas montré grand-chose, mais là avec un essai plus important, il y a  un effet positif sur les tests cognitifs − on ne sait pas si cela a eu un  impact sur la vie quotidienne, mais en tout cas l’étude est positive, en  particulier sur le SDMT, qui est le test qui évalue la vitesse de traitement de  l’information.

  • Les traitements de fond de la  maladie : il y a eu beaucoup de présentations, pas très nouvelles  puisqu’un certain nombre de choses ont déjà été présentées au congrès ECTRIMS.  Il y a des présentations sur les phases d’extension de la plupart des essais  récents de phase 3, concernant le daclizumab [2,3,4,5] [études SELECT/SELECTION ; DECIDE ; EXTEND ; TMM et SePC], l’ocrélizumab [6,7,8,9] [études OPERA], l’alemtuzumab [10,11,12,13,14,15,16,17,18] [CARE MS I ; CARE MS II ; CARE MS Extension ; CARE MS II Extension].

  • Également des médicaments par voie orale, comme le tériflunomide[19,20,21,22,23,24] [TOPIC  Extension Study ; ASCLEPIOS  I and ASCLEPIOS II,  étude de phase 4 Teri-PRO et sécurité ; TEMSO  et TOWER ; TEMSO  et TOWER Extensions ; TERIS ; TEMSO  SIENA Data] et le diméthyl fumarate[25,26] [RESPOND ; DEFINE,  CONFIRM, et ENDORSE].

       Donc, des données d’extension qui confirment globalement à la fois sur  le plan de la sécurité d’emploi et de l’efficacité les données déjà présentées  ; et puis quelques données sur la rapidité d’action, en particulier avec  l’ocrélizumab et sur les modalités, l’efficacité, par exemple avec le fingolimod [27,28,29] [PREFERMS] ou avec un nouvel agoniste des  sphingosine-1 phosphate, qui a été présenté en phase 2.

Pr Gilles Defer — Est-ce qu’il y a eu des choses sur  l’association « effets radiologiques et traitement »?

Pr Bruno Brochet — Oui, il y avait un certain nombre de choses, dont  toute une session sur l’atrophie, sur les effets de ralentissement de  l’atrophie de la plupart de ces médicaments anticorps monoclonaux que je viens  de citer[30].

SEP et grossesse

Pr Gilles Defer — Pierre, il y avait, je crois, des choses sur  les registres de grossesse et l’exposition au médicaments de patientes devant  mener une grossesse (ou l’ayant débutée). C’est une préoccupation majeure des  patientes…

Pr Pierre Clavelou — C’est une question, bien  évidemment, qui se pose très rapidement dès qu’on fait le diagnostic, puisque l’âge  du diagnostic est à peu près l’âge de la première grossesse. Deux études américaines  notamment :

  • une étude qui confirme[31] les données qu’on connaissait de  l’étude PRISM, à savoir l’efficacité spectaculaire de la  grossesse sur la fréquence des poussées au cours du troisième trimestre et le  rebond après, mais avec suivi d’une cohorte considérable de patientes.

  • et  un deuxième travail[32] mené sur un registre de grossesses  de patientes de SEP comparé à un registre de patientes non atteintes, avec des  études en scores de propension qui sont tout à fait rassurantes en ce qui  concerne le risque d’avortement spontané, le risque de malformation, le risque  de grossesse menée à terme, c’est-à-dire avec des accouchements prématurés ou,  au contraire, prolongés : il n’y a pas de différence entre les deux  populations, ce qui est tout à fait rassurant, bien évidemment, et pas plus,  non plus, de difficultés d’accouchement.

Alors, ce  qui est tout aussi intéressant, et peut-être aussi lié aux inconséquences de  certaines femmes qui pendant les études de phase III, alors qu’elles  signent des consentements et qu’elles doivent avoir des processus qui  permettent d’éviter les grossesses, sont quand même tombées enceintes (0,5 à  2 % dans les études de phase III). Cela permet d’initier des registres qui  sont naturellement très intéressants. Ceci nous a permis de modifier nos  comportements vis-à-vis des immunomodulateurs injectables. Un travail intéressant[33] a d’ailleurs été présenté avec  l’acétate de glatiramère pour montrer que les enfants nés de ces femmes  exposées pendant la grossesse à l’acétate de glatiramère n’avaient aucun  trouble cognitif jusqu’à l’entrée dans le jardin d’enfants. C’est quand même un  élément tout à fait rassurant, qui est un peu novateur par rapport à ce que  l’on sait des publications concernant les antiépileptiques.

Un autre  élément tout à fait captivant : ce sont les études des effets  potentiellement négatifs du natalizumab que l’on maintient au début de la  grossesse pour éviter les rebonds liés à l’arrêt du traitement. Les Allemands ont montré[34] que jusqu’à la 30e  perfusion — jusqu’à la 24e, en tout cas de façon certaine — il n’y  avait pas de risque pour l’enfant et que le risque apparaissait dès la 30e  perfusion. Alors, ce sont des risques, certes minimes, mais qui existent,  essentiellement hématologiques : anémie, tendance thrombopénique. Pas  d’inconvénient a priori pour l’enfant, mais ceci doit nous conduire, bien  évidemment, à réfléchir peut-être à l’arrêt du traitement au cours de ce  troisième trimestre, en sachant que le troisième trimestre de grossesse vient  compenser l’absence d’effet du médicament. Il faut savoir qu’avec ce produit,  il faut toujours reprendre très rapidement la thérapeutique après  l’accouchement, sous réserve qu’il n’y ait pas d’allaitement.

Pr Gilles Defer — Est-ce qu’on irait jusqu’à dire que cela  représente une sorte de recommandation qui est de maintenir le traitement au  moins jusqu’à 24 semaines - entre 24 et 30 semaines - et d’arrêter à ce  moment-là ? Justement en tenant compte de ce que tu viens de dire sur la  protection plus importante du troisième trimestre…

Pr Pierre Clavelou — C’est toujours une discussion à  mener avec les patientes, au cas par cas. On est plutôt proactifs dans ce  sens-là en leur donnant un élément supplémentaire — parce que c’est important  de donner des éléments scientifiques supplémentaires vis-à-vis de l’enfant, qui  est aussi leur seconde angoisse. Cet élément doit les rassurer. Après, c’est  une discussion au cas par cas. Et on sait bien que certaines patientes  acceptent, certaines acceptent puis arrêtent, et d’autres refusent. Globalement,  on a cette attitude en France et c’est un accord partagé.

Le syndrome de CLIPPERS

Pr Pierre Clavelou — Gilles, je crois que tu as trouvé  quelques éléments concernant l’évolution du cadre nosologique du CLIPPERS (Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement  responsive to steroids).

Pr Gilles Defer — Oui, c’est un sujet très particulier qui est  développé par un collègue, Pierre Labauge. Il faut rappeler que CLIPPERS est  une infiltration chronique lymphocytaire se manifestant par des poussées du  tronc cérébral avec une forte corticosensibilité et des prises que l’on  qualifie de «patchy», enfin des prises de gadolinium ponctiformes multiples au  niveau du tronc cérébral. Donc, dans le cadre d’une étude multicentrique internationale[35] − puisque maintenant il y a un  certain nombre de cas d’origine nord-américaine et européenne qui sont intégrés  − il était proposé d’inclure un sixième critère (il y en avait cinq, que je  viens de citer) qui est le fait d’avoir des poussées qui disparaissent, qui  récupèrent spontanément en l’absence de traitement immunosuppresseur. Si ce  critère est bien rempli, cela permet de mieux différencier les patients, éventuellement  de ne pas aller à la biopsie et de mieux travailler sur le diagnostic  différentiel. D’ailleurs, dans les 42 premiers patients qui ont été inclus dans  cette stratégie d’analyse avec un sixième critère, trois patients sont sortis  des critères, soit pour des raisons cliniques, soit pour des raisons  radiologiques et ce n’était clairement pas des CLIPPERS, mais plutôt des  lymphomes ou d’autres maladies comme des vascularites primitives du système  nerveux central. Donc, on a l’impression que cet ajout d’un sixième critère va  permettre d’établir encore mieux le cadre nosologique de ce syndrome, qui s’étend  petit à petit.

Il y a eu également, le SLIPPERS[36],  qui cette fois ne concerne pas le tronc cérébral mais les hémisphères  cérébraux, avec des prises de contraste également ponctiformes multiples. On a  eu un tableau chez un patient — troisième cas mondial, a priori jamais présenté  — qui a révélé cette affection simplement par une atteinte mnésique progressive  et qui a bénéficié, du fait de l’aggravation des lésions, d’une biopsie.  Celle-ci montrait, là encore, une infiltration lymphocytaire à  prédominance CD4-CD8 et une activation microgliale intense. Donc, un  tableau tout à fait comparable aux CLIPPERS, mais avec cette fois-ci des prises  de gadolinium au niveau cérébral.

L’imagerie

Pr Gilles Defer — Ceci nous ramène d’ailleurs à l’imagerie. Bruno,  est-ce que tu as vu des choses plus spécifiques de ce point de vue, puisqu’il y  a eu énormément de présentations sur l’imagerie ?

Pr Bruno Brochet — Il y a toujours beaucoup de présentations sur  l’imagerie de la SEP. La tendance, c’est vraiment de développer et d’utiliser  les techniques les plus spécifiques. Alors, soit spécifique d’une atteinte  neuropathologique, comme certaines adaptations du transfert de magnétisation,  comme certaines évolutions de l’imagerie de diffusion — ce qu’on appelle le NODDI[37], qui analyse l’orientation des  neurites, ou certaines autres analyses à partir des mesures d’atrophie, ou  alors des techniques plus spécifiques de l’organisation des réseaux, avec  notamment un développement important des études sur la connectivité  fonctionnelle.

Et on constate, enfin, une présence assez marquée de  présentations sur le PET, que ce soit le PET classique ou d’autres choses,  comme ton équipe l’a montré dans l’étude sur la cognition[38],  mais aussi le PET avec des ligands spécifiques de la myéline et, peut-être  encore plus intéressant, avec des ligands spécifiques des cellules microgliales  – cela fait des années qu’on nous annonce l’utilisation de ce ligand avec des résultats  que je dirais « mitigés ». Là, il y a vraiment des résultats très  intéressants qui montrent une activation microgliale corticale qui est donc  probablement quelque chose de tout à fait intéressant à mettre en rapport en  particulier avec l’atteinte cognitive ; et dans cette présentation[39],  il y avait une corrélation avec certaines fonctions cognitives. Donc, plus de  spécificité dans les techniques d’imagerie et plus, aussi, de combinaisons de  techniques différentes.

Données socio-économiques : comorbidités et divorce, conduite automobile

Pr Pierre Clavelou — Gilles, pour revenir à quelque  chose de plus en plus terre-à-terre, il y a eu quelques papiers sur des données  socio-économiques et aussi quelque chose d’intéressant : est-ce qu’on doit  autoriser encore nos patients à conduire ?

Pr Gilles Defer — Il a eu en effet de l’équipe de Sørensen[40,41], de Copenhague au Danemark. Vous  savez que nos amis danois ont un registre national très bien tenu depuis de  très nombreuses années ; ils ont donc toutes les données. Ils se sont  intéressés à l’impact des comorbidités sur le risque de séparation – on sait  que la SEP est une maladie où il y a beaucoup de divorces – et sur les revenus.  Ils ont analysé entre 6000 ou 7000 patients selon les critères d’inclusion sur  lesquels je ne vais pas m’étendre, au travers de ce registre. Ils ont analysé  les huit principales comorbidités qui sont classiquement décrites :  neurovasculaire, cardio-vasculaire, diabète, maladie auto-immune, cancer, etc. Ils  ont ainsi montré que la comorbidité augmentait de façon très significative le  risque d’une séparation, sauf pour les troubles psychiatriques. Alors qu’à  l’inverse, la comorbidité psychiatrique était la principale cause de la perte  de revenus. Donc, cette opposition des deux facettes en termes de comorbidités  est intéressante, et montre qu’il y a un impact socio-économique chez les  patients qui, en plus de la SEP, ont malheureusement développé une autre  comorbidité.

Et puis, un  dernier sujet très intéressant : la conduite et les troubles cognitifs. On  sait que dans les maladies neurodégénératives, les troubles cognitifs posent un  problème vis-à-vis de la conduite, et la SEP n’y échappe pas. Une équipe a donc étudié[42], en situation réelle avec un  parcours de 36 km, 45 manœuvres de conduite bien ciblées, avec un moniteur  d’auto-école, avec une double conduite par sécurité, et un membre de l’équipe.  38 patients ont passé cette épreuve et ils avaient été évalués au départ (ils  étaient inclus sur la base de l’existence de petits troubles cognitifs, des  troubles de la vitesse de traitement de l’information et, au moins, l’atteinte  d’un autre domaine – soit fonction exécutive, soit mémoire visuo-spatiale, soit  atteinte de la mémoire épisodique). Cette équipe a montré que 22 % des  patients ont échoué en situation réelle à cette épreuve automobile de conduite,  et que la seule chose qui était prédictive de cette difficulté à passer  l’épreuve était l’existence d’une altération de la mémoire visuo-spatiale et  non pas de la vitesse de traitement de l’information, comme on aurait pu s’y  attendre au départ. Donc, bien sûr, cela pose la question : si on  identifie particulièrement ce genre d’atteinte dans les bilans cognitifs, il  faut voir avec le patient s’il est toujours en mesure de conduire.

Pr Gilles Defer — Voilà.  Je pense que nous avons fait le tour. Merci à tous de nous avoir écoutés et  suivis pour cette 69e édition de l’AAN, à Boston. À bientôt !

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