Après l’essai FOURIER avec l’évolocumab : 3 questions au Pr François Schiele, investigateur

Dr Catherine Desmoulins

Auteurs et déclarations

18 avril 2017

Paris, France --Nos comptes rendus des résultats de l’essai FOURIER , présenté à l’ ACC 2017 , ont suscité de nombreuses réactions dans le forum de Medscape France. Parmi ces réactions, celles qui portaient sur l’essai lui-même, critiquaient notamment l’interruption du protocole avant la date initialement annoncée, l’absence d’effet sur la mortalité, et le prix exorbitant annoncé pour les anti-PCSK9. La conduite de l’essai, tout comme les résultats de l’évolocumab (Repatha®, Amgen), soulèvent effectivement des questions. Nous les avons posées au Pr François Schiele (CHU de Besançon), principal investigateur français de FOURIER.

Medscape édition française - Des critiques ont été émises sur l’interruption prématurée de l’essai FOURIER. L’étude s’est-elle réellement achevée avant la date prévue ?

Pr François Schiele – Trois études ont été présentées à l’ACC, FOURIER, SPIRE 1 et 2 . Ces deux dernières études ont été arrêtées prématurément sur des informations qui ne proviennent pas des études elles-mêmes mais de 6 études que menait Pfizer avec le bococizumab. FOURIER est une étude menée à son terme. On pensait initialement qu’elle durerait 4 ans mais en raison de la taille de l’échantillon, elle a duré beaucoup moins. La discussion vient du fait qu’en milieu d’étude le sponsor a décidé d’ajouter 5 000 patients aux 22 500 initiaux pour aller plus vite. Je pense que cela s’inscrivait dans une compétition avec les autres études testant des inhibiteurs de PCSK9. Il y a donc eu effectivement une intervention pour aller plus vite mais stricto sensu, l’étude a été menée à son terme et arrêtée lorsque le nombre d’évènements prévu a été observé. Donc, pas de surprise de ce côté-là. Personne ne peut dire qu’elle a été interrompue prématurément. Si beaucoup de personnes ont considéré qu’il y avait une interruption prématurée de l’étude, c’est probablement parce qu’elle s’est terminée tôt par rapport à ce qui était initialement prévu. »

FOURIER est positive sur ses deux critères de jugement mais comment expliquer l’absence d’impact sur la mortalité ?

FS – La conséquence de la brièveté de l’étude est que l’exposition au traitement se limite à 2, 2 années. Par comparaison, IMPROVE IT (simvastatine + ézétimibe) a permis 6 ans de suivi et généralement les études d’intervention avec des hypolipémiants durent 4 à 5 ans. Car, à la différence des essais avec les antiplaquettaires dont les effets se manifestent la première année, il faut attendre plus longtemps pour voir apparaitre l’impact de la baisse du cholestérol LDL et ceci particulièrement chez les patients stables. C’était le cas de la population de FOURIER qui a inclus des personnes stables après un infarctus ancien (80 % des cas) et chez qui on a fait baisser fortement le cholestérol par rapport au niveau antérieur, déjà peu élevé. On comprend que dans cette situation, on avait toutes les chances d’avoir un effet neutre la première année ; c’est pratiquement ce qui a été observé.

Que se passe-t-il en termes d’évènements et pourquoi l’absence d’impact sur la mortalité ? Pour répondre, il faut regarder le type et le nombre d’évènements évités par l’évolocumab dans le critère secondaire. Rappelons que ce critère associe les évènements « durs », infarctus, AVC, décès. L’étude a d’ailleurs été calibrée pour ce deuxième critère destiné aux agences de régulation (qui considèrent que l’angor instable et les revascularisations d’urgence sont susceptibles d’être modifiés par l’opérateur). L’étude est positive sur les deux critères composites primaire et secondaire, mais le critère mortalité est absolument neutre.

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