Succès de l’evolocumab, arrêt du bococizumab, pourquoi une telle différence entre PCSK9?

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

22 mars 2017

Washington, Etats-Unis —     Les anti-PCSK9 font le buzz au     congrès de l’American College of Cardiology     (ACC.17) à travers     FOURIER     , qui montre un bénéfice de l’evolocumab (Repatha®, Amgen) sur les évènements cliniques, mais aussi à travers les études    SPIRE, programme d’étude du bococizumab dont les résultats     sont tellement décevants que             Pfizer a déjà annoncé avoir abandonné le développement de sa molécule         .

Les études SPIRE 1 et SPIRE 2, présentées à l’ACC 17 et publiées     simultanément dans le New England Journal of Medicine, sont des     études de phase 3, menées chez un total de 27.438 patients, randomisés     entre le bococizumab (150 mg en injection SC toutes les deux semaines, ou     un placebo. 93% des patients étaient par ailleurs sous statine [1]. Les     deux essais se distinguent par le LDL des patients à l’entrée : ≥70 mg/dL     (1,8 mol/L) dans SPIRE 1, ≥ 100 mg/dL (2,6 mol/L) dans SPIRE 2.

Les deux essais ont été interrompus en novembre dernier, avec l’abandon du     bococizumab par Pfizer, après un suivi médian de 7 mois pour le premier, et     de 12 mois pour le second. L’incidence du critère primaire (infarctus du     myocarde non fatal, AVC non fatal, revascularisation pour angine instable,     décès CV) était identique dans les deux groupes parmi les patients à bas     risque (RR=0,99 ; IC95%[0,80-1,22] ; p=0,94).

Chez les patients à haut risque, en revanche, le bococizumab sort de     manière significative sur les évènements CV à un an (RR=0,79 par rapport au     placebo ; [0,65-0,97] ; p=0,02).

L’analyse globale des deux études, avec un suivi médian de 10 mois, ne fait     pas ressortir de différence significative (RR=0,88 ; [0,76-1,02] ; p=0,08).

Dans ces conditions, après un résultat positif à 12 mois dans le haut     risque, et une tendance favorable à 10 mois en analyse globale, pourquoi     avoir jeté l’éponge ?

        Le bococizumab, anticorps anti-PCSK9, est lui-même immunogène    

La réponse figure dans un autre papier publié dans le NEJM, qui     lui n’a pas été présenté à l’ACC17 mais qui était évidemment dans tous les     esprits [2].

Il s’agit de l’analyse de 6 autres essais du programme SPIRE (SPIRE-HR,     -LDL, -FH, -LL, -SI, -AI), totalisant 4300 patients (96% sous statine).

En substance, dans ces études, le bococizumab fait chuter le LDL de 55% à     12 semaines par rapport au placebo. Le problème est l’évolution de cette     réponse, qui régresse à 42,5% à 1 an.

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