POINT DE VUE

Spécial ACC (1) : focus sur les inhibiteurs de PCSK9

Pr Gabriel Steg, Pr Nicholas Moore

Auteurs et déclarations

21 mars 2017

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Enregistré le 19 mars 2017, à Washington, É.-U.

Dans cette première partie en direct du congrès de l’American College of Cardiology (ACC) 2017, les Prs Gabriel Steg et Nicholas Moore commentent les études FOURIER, EBBINGHAUS, SPIRE 1 & 2 sur les inhibiteurs de PCSK9: quelles sont les implications pratiques? Quid du coût des médicaments? Quelques mots également sur l’essai SURTAVI qui portait sur les valves implantables chez les patients à risque intermédiaire.

Voir la 2e partie avec les études EINSTEIN CHOICE, GEMINI-ACS et DECISION-CTO

 

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour et bienvenue, je suis Gabriel Steg de l’Hôpital Bichat à Paris et j’ai le plaisir de recevoir aujourd’hui le Pr Nicolas Moore, de Bordeaux. Nous sommes au congrès de l’American College of Cardiology (ACC) 2017, à Washington. Cela a été un congrès extrêmement riche en résultats cliniques importants avec de grands essais, de grands registres et donc une actualité scientifique très riche.

Inhibiteurs de PCSK9 : FOURIER, EBBINGHAUS et SPIRE 1 & 2

Je crois qu’un des points vraiment forts de ce congrès a été la présentation de plusieurs études sur les inhibiteurs de PCSK9, dont l’essai FOURIER, mené avec l’evolocumab [(Repatha®, Amgen)] sur une très grande population (plus de 25 000 patients vasculaires à très haut risque traités par l’evolocumab ou un placebo en plus d’un traitement par statines)  et qui a montré une réduction assez substantielle (de l’ordre de 20 %) des évènements cardiovasculaires, une excellente sécurité de ce traitement, mais pas d’effet sur la mortalité cardiovasculaire ou sur la mortalité toutes causes.

Dans cette étude était nichée une deuxième étude de sécurité, qui s’appelle EBBINGHAUS et qui a regardé de façon extrêmement précise les effets du traitement sur la cognition — il y a eu beaucoup de questions posées sur la sécurité en matière de cognition des médicaments hypocholestérolémiants en général et des inhibiteurs de PCSK9 en particulier, car ils abaissent le cholestérol de façon très drastique. Les résultats de cette étude sont vraiment très clairs : il n’y a aucun signal —  pas le moindre — sur la cognition, avec la réserve quand même que la durée de suivi de l’étude FOURIER n’est que de deux ans (26 mois). Donc, évidemment, cela ne porte pas sur ce qui se passerait à très long terme, mais disons qu’après 26 mois de recul, on ne dépiste rien du tout dans l’étude FOURIER.

Et puis, en même temps, dans la même session, ont été présentés les résultats des études SPIRE 1 et SPIRE 2 avec un médicament un peu similaire, qui est aussi un anticorps monoclonal anti-PCSK9, le bococizumab — dans l’étude FOURIER, c’était l’evolocumab, le mot « mab » disant que ce sont des anticorps monoclonaux — et le bococizumab est un médicament dont le développement a depuis été interrompu. Donc les études ont été interrompues prématurément, car c’est un médicament qui est un anticorps monoclonal partiellement humanisé, et le fait qu’il ne soit que partiellement humanisé fait qu’il y a des anticorps, des autoanticorps neutralisants qui se développent, qui atténuent l’efficacité du médicament de façon assez notable en quelques mois. L’effet du médicament est donc très fort initialement — il abaisse le cholestérol de 50 % à 60 % — mais en 6 à 9 mois le cholestérol remonte malgré la continuation du traitement. C’est la raison pour laquelle Pfizer, qui développe ce médicament, a renoncé à poursuivre le développement, mais les résultats des études ont été présentés. Ce qui est intéressant, c’est que SPIRE 1 est une étude où il y avait 7 mois de recul et elle est totalement négative, mais dans SPIRE 2, qui s’intéresse à des patients avec un cholestérol LDL très élevé (les patients avaient un cholestérol supérieur à 130 mg/dL), malgré un suivi relativement court (12 mois), on voit une réduction tout à fait réelle des évènements cardiovasculaires, même avec un traitement dont l’efficacité n’est pas maintenue. Donc cela confirme l’hypothèse du LDL : c’est-à-dire que même chez des patients qui sont déjà sous traitement maximal par statines, abaisser encore plus fort le LDL cholestérol — en l’occurrence par un PCSK9 — réduit les évènements cardiovasculaires. C’est quand-même une nouvelle sur le plan scientifique très importante.

Nicholas Moore — Tout à fait. Ce sont deux essais, deux séries d’essais absolument fondamentaux et qui montrent que sur des produits qui ont un effet extraordinaire sur le LDL — on voit une chute brutale, immédiate — les effets cliniques sont moins évidents ou moins dramatiques, si je puis dire, ou explosifs que ce qu’on aurait pu attendre, ceci parce qu’on est en train d’atteindre une certaine barrière dans ce qu’on peut encore gagner. La mortalité post-infarctus a baissé de façon drastique sur ces 15, 20, 30 dernières années et ce qui reste à gratter est quand même extrêmement faible, donc même avec des médicaments extrêmement puissants, on diminue encore la fréquence des infarctus, des accidents vasculaires cérébraux, mais on ne peut plus beaucoup gratter sur le décès. Selon une étude qu’on a faite, la mortalité post-infarctus au long cours n’est pas très loin de celle de la population générale qui n’a pas fait d’infarctus. Donc, ce faible effet sur la mortalité est la preuve de tout le travail qui a été fait en cardiologie depuis des années dans la prévention secondaire, chez les patients à très haut risque vasculaire. Ces produits seront donc extraordinairement utiles, comme cela a été dit, dans des niches, chez des gens qui gardent un risque élevé, qui gardent un LDL-cholestérol très élevé ; mais la position exacte de ces produits dans l’arsenal thérapeutique « tout venant » n’est pas encore totalement démontré. Ils seraient arrivés il y a trente ans sur le marché, ils auraient pris intégralement, immédiatement, tout. On serait arrivé au même niveau que maintenant. Donc je crois qu’il y en a encore beaucoup à apprendre avec ce type de produit. Évidemment, l’émergence des anticorps monoclonaux et…

Gabriel Steg — …des autoanticorps pour le bococizumab …

Nicholas Moore — … démontre qu’il y a quand même une perte d’efficacité, mais ce qui reste comme efficacité est quand-même suffisant. C’est-à-dire que ces produits sont, à la limite, des surproduits dont l’efficacité est telle qu’il y a de l’efficacité en réserve et, même quand elle baisse, il y en a encore.

Gabriel Steg — Oui. Ce sont des produits très puissants.

Nicholas Moore – Des produits extrêmement puissants.

Gabriel Steg — Il reste deux éléments qui doivent être évoqués. Le premier est que la tolérance semble tout à fait excellente, il n’y a pas de signal particulier d’effets secondaires — les effets sur la cognition, qui étaient une grande crainte, ne semblent pas être confirmés. Il y avait eu quelques rapports, ici et là, dans les études de phase 2, de dépression, de suicide, de troubles cognitifs, etc. Là, visiblement, avec des milliers de patients très bien étudiés de façon prospective pendant deux ans, on ne voit rien du tout. Par contre, la question de la glycémie n’est pas complètement résolue – dans une des trois études il y a une discrète élévation de la glycémie à jeun qui est statistiquement significative (parce que les études sont très grandes), qui est modeste mais réelle. Donc je pense que la question de l’incidence du nouveau diabète sur des patients qui seraient traités longtemps est une question qu’il faudra surveiller dans les études à venir, puisqu’il y a encore au moins un grand essai de phase 3 à venir (ODYSSEY Outcomes) avec un suivi un peu plus long. Et puis, surtout si ces médicaments sont utilisés, on verra au long cours ce qui va se passer.

Nicholas Moore – Mais je dirais quede toute façon la surveillance de la glycémie chez un patient coronarien est une évidence. Elle est obligatoire, qu’on ait ou pas ce type de produit. D’ailleurs, c’est la prise en charge des diabètes émergents. Ce qu’il faut dire aussi, c’est que le bénéfice des produits tient compte, comme pour les statines, de l’émergence éventuelle d’un diabète, et ces diabètes émergents ne modifient pas le bénéfice des produits, puisqu’il est inclus dans l’évaluation. On n’a pas extrait, on n’a pas exclu le diabète émergent des études. Donc le bénéfice reste, quoi qu’il arrive. Simplement, effectivement, comme vous le dites, il faut surveiller et anticiper là-dessus.

Valves implantables : étude SURTAVI

Nicholas Moore – Il y a eu d’autres points dans ce congrès : les valves implantables. C’est une merveille, extraordinaire. J’ai vécu les premières il y a trente ans, mais on peut prédire probablement la disparition de la chirurgie aortique dans les années qui viennent. Je m’avance peut-être là-dessus… Cela a été quelque chose d’absolument extraordinaire.

Gabriel Steg — Oui, puisqu’il y a eu l’essai SURTAVI qui a été présenté et qui regarde chez des patients à risque intermédiaire, donc des patients qui sont de parfaits candidats à la chirurgie, une comparaison randomisée face-à-face entre le remplacement valvulaire aortique et la technique TAVI percutanée. On peut dire que le TAVI est non inférieur à la chirurgie cardiaque et, en réalité, avec une tendance assez favorable sur plusieurs des éléments du critère de jugement. Donc, il est probablement moins invasif et moins agressif.

Nicholas Moore — Sans tenir compte du confort qu’il y a à ne pas avoir eu une intervention chirurgicale [à cœur ouvert] de remplacement valvulaire ou on a, quand même, une certaine douleur sternale persistante pendant quelques mois ou années. Enfin les gens qui ont eu un remplacement valvulaire s’en souviennent en général assez longtemps. Même si tout marche très bien, je crois que rien que ça, pour le patient, c’est quelque chose qui sera, là aussi comme le remplacement de la chirurgie coronaire par le stent — bon, ça peut se discuter — un progrès extraordinaire.

Le troisième point est les présentations concernant les anticoagulants dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les fibrillations atriales […] où toutes les études sont convergentes, quel que soit le DOAC, NOAC, OAD, OAC… ils sont tous totalement convergents avec une plus faible mortalité et surtout une diminution drastique des hémorragies cérébrales,

des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques qui sont une catastrophe. Pour un patient et pour la famille, une hémorragie cérébrale est une horreur absolue. Soit on en meurt, soit on regrette, comme me disait un de mes collègues. Le bénéfice par rapport aux anti-vitamine K — d’autant plus qu’il n’y a, en fait, pas d’augmentation du risque d’hémorragie digestive comme cela avait été suggéré — fait que, pour moi, cela sonne le glas des anti-vitamine K, sauf dans des indications très précises, dans des niches, comme les prothèses valvulaires mécaniques où l’anti-vitamine K marche quand même mieux. Je pense que c’est lié au mécanisme anticoagulant. Ces produits ont deux mécanismes un peu différents et c’est probablement de là que viennent les différences entre les produits. Mais, pour la fibrillation atriale tout venant, il n’y a plus aucune raison d’utiliser les anti-vitamines K actuellement. Il y a suffisamment d’arguments pour penser que c’est une perte de chance actuelle de garder les anti-vitamines K. Bon, le prix est une autre option, mais je crois que là, vraiment, c’est un bon investissement familial.

Le prix des médicaments

Gabriel Steg — Cela nous amène à parler du prix des médicaments, ce qui est une question importante. Le prix des nouveaux anticoagulants est sûrement un des éléments qui a entraîné les autorités de santé françaises à mettre le pied sur la pédale de frein initialement…

Nicholas Moore – …à vouloir s’assurer qu’ils en avaient vraiment pour leur argent.

Gabriel Steg — Voilà. Ce qui est, somme toute, légitime. Pour ce qui est des nouveaux inhibiteurs de PCSK9, le prix va être un facteur majeur de frein à leur utilisation, car ce sont des médicaments réellement coûteux. On cite toujours le prix « catalogue » de ces anticorps monoclonaux, qui est estimé à 14 000 dollars par an. En réalité, on sait que les prix sont souvent beaucoup plus négociés que ça — ça peut être des prix inférieurs — enfin, on parle de traitements dont le coût est de plusieurs milliers de dollars par an et, facilement 6 000, 8 000, 10 000 dollars par an, donc cela devient un coût qui, pour un traitement qui se rajoute et non pas se substitue au traitement existant, pour lequel il est parfois difficile d’être coût-efficace, suivant les analyses conventionnelles qu’on fait. Donc, est-ce que ces médicaments vont pouvoir être utilisés ?

Nicholas Moore — Cela va dépendre de l’identification des patients qui en bénéficient réellement et pour lesquels le rapport coût/performance sera réellement positif, c’est-à-dire les gens à plus haut risque, qui gardent des LDL élevés malgré un traitement bien conduit par ailleurs. Bon, si on peut éviter des infarctus, à ce moment-là, le coût évité lié aux infarctus peut compenser le prix des médicaments. C’est à peu près 1000 euros par mois ce type de produit, n’est-ce pas ?

Gabriel Steg — Oui, à peu près ça.

Nicholas Moore – Il faut quand même éviter pas mal d’infarctus. Donc, ça sera, là, vraiment haut. Mais, objectivement, je pense réellement que le prix de ces produits va baisser, et de façon très rapide, sous la pression du marché et avec l’augmentation de l’utilisation. Pareil pour les anticoagulants, pareil pour la plupart de ces produits neufs. Alors, vraisemblablement, ils vont garder un prix de façade élevé, mais avec des négociations derrière, des marges arrière ou des rétrocessions… Enfin, globalement comme dans les supermarchés. C’est-à-dire qu’on a le prix affiché, puis on a le prix réel qui est très inférieur au prix affiché. C’est vrai, par exemple, en Angleterre où ils ont, malgré des prix affichés assez élevés, toujours des remboursements ou le risque partagé — c’est-à-dire que le risque est augmenté si on a pu éviter un infarctus. Enfin, c’est assez compliqué, mais je suis sûr qu’on aura des solutions et qu’on pourra réellement trouver la position exacte de ces produits pour le bien des patients et pour le bien de la société.

Voir la Partie 2 avec les études EINSTEIN CHOICE, GEMINI-ACS et DECISION-CTO

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