POINT DE VUE

Antidotes des anticoagulants oraux directs : recommandations pratiques

Pr Gabriel Steg, Pr Jean-Philippe Collet

Auteurs et déclarations

17 janvier 2017

This feature requires the newest version of Flash. You can download it here.

Enregistré le 13 janvier 2017, à Paris, France

Quelles sont les indications des antidotes du dabigatran et des anti-X? Quid d’un antidote universel? Le point sur l’actualité avec Jean-Philippe Collet et Gabriel Steg, en direct des Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie 2017.

TRANSCRIPTION

Gabriel Steg — Bonjour et bienvenue. Je suis Gabriel Steg de l’hôpital Bichat et j’ai le plaisir, à l’occasion des Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie 2017, de m’entretenir aujourd’hui avec le Professeur Jean-Philippe Collet, de la Pitié-Salpêtrière, sur un sujet d’actualité : les antidotes des anticoagulants oraux ou, plus exactement, des anticoagulants oraux directs (AOD), puisque pour ce qui est des antidotes des anti-vitamine K, on a la vitamine K depuis un certain temps.

Les AOD sont des médicaments qui ont beaucoup d’avantages théoriques et pratiques par rapport aux anti-vitamine K, mais un de leurs inconvénients et une de leurs limites qui leur était beaucoup reprochée, c’était l’absence d’antidotes. On commence à disposer d’antidotes pour le dabigatran, pour les anti-X, et peut-être même d’antidotes universels, mais dans un avenir plus lointain. Alors, quelle est l’actualité, Jean-Philippe Collet

Antidote du dabigatran : idarucizumab

Jean-Philippe Collet — On a eu, aux Journées Européennes, une session avec le groupe d’intérêt d’hémostase périopératoire (GIHP) qui a bien fait le point sur le sujet. Au départ, les antidotes n’étaient pas dans le cahier des charges de ces nouveaux médicaments. Ils sont maintenant arrivés. Je pense que les anesthésistes sont plutôt contents de les avoir. Il y en a trois qui sont en cours d’évaluation. Celui qui est sur le marché (qui a une AMM), s’appelle le Praxbind® (idarucizumab). C’est un anticorps monoclonal spécifique du dabigatran, qui a été testé dans une étude de phase 2-3 sur des patients qui ont une hémorragie, et qui montre que globalement, ça marche très bien pour réverser l’hémostase, donc l’effet biologique. Cela a un effet plutôt positif sur la réduction du risque hémorragique, en sachant que ce sont des patients qui gardent une mortalité très élevée, aux alentours de 20 %.

Gabriel Steg — Parce qu’ils sont graves, évidemment.

Jean-Philippe Collet — Parce qu’ils sont graves.

Gabriel Steg — Quel est l’ordre de grandeur du délai d’action de ce médicament?

Jean-Philippe Collet C’est quasiment immédiat. En fait, comme c’est un anticorps monoclonal qui se fixe de façon spécifique sur le dabigatran, il a une durée d’efficacité biologique d’à peu près 48 heures. Il y a une inconnue sur ce qu’on appelle l’effet rebond des évènements thrombotiques chez des patients qui étaient sous anticoagulants et qui, par ailleurs, ont souvent des transfusions de plaquettes, de globules rouges...

Gabriel Steg — Donc ce médicament, le Praxbind (idarucizumab), est sur le marché, a une AMM, est approuvé et d’ores et déjà dans les centres hospitaliers, à l’hôpital, pour gérer les situations urgentes. À qui cela s’adresse ?

Jean-Philippe Collet — Il y a des non-indications, qui sont les hémorragies majeures pour lesquelles on peut avoir un acte d’hémostase. Le meilleur exemple, c’est l’hémorragie ulcéreuse. L’autre non-indication importante, c’est le surdosage en médicament chez un patient asymptomatique.

La vraie indication, c’est l’hémorragie qui met en jeu le pronostic vital. Dans cette situation, on peut le passer si on l’a sous la main, ça va marcher. Sinon, on utilise les facteurs classiques, c’est-à-dire le CCP ou le FEIBA. C’est donc un médicament qui marche relativement bien. Dans le registre GIHP-NACO sur les patients qui saignent sous les AOD, leur utilisation, en tout cas des produits dérivés du sang et éventuellement de ces antidotes, c’est moins de 1 %. Donc ça donne un ordre d’idée de leur utilisation.

Gabriel Steg — Cela sera être utilisable pour les hémorragies très graves qui menacent le pronostic vital et pour lesquelles on n’a pas d’actes d’hémostase possible. Cela sera utilisable pour certaines hémorragies qui ne sont pas forcément abondantes, mais qui sont très graves, comme les hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales où on veut réverser instantanément.

Jean-Philippe Collet — Tout à fait.

Gabriel Steg — Qu’est-ce qu’il en est des patients qui doivent avoir une chirurgie urgente mais qui ne saignent pas?

Jean-Philippe Collet — Il y a des chirurgies urgentes où le risque hémorragique est potentiellement létal − c’est tout ce qui est anesthésie neuroaxiale ou neurochirurgie − où ils sont faits de principe. Si on ne peut pas différer la chirurgie, ils peuvent être faits de façon conditionnelle si on est à plus de 8 heurs de la prise, et le dosage de dabigatran reste à plus de 50 ng/mL, parce qu’on estime que le risque hémorragique reste élevé. Dans ces situations, on va le faire.

Ensuite, il y a les chirurgies urgentes où l’hémorragie majeure reste grave — c’est, par exemple, tout ce qui est chirurgie orthopédique ou chirurgie digestive de la péritonite. Là, on va faire en fonction de la dernière prise et de la possibilité de différer. Si on est à plus de 8 heures de la dernière prise, on peut différer — on ne va pas le faire de principe. Si on ne peut pas différer, on va faire le dosage du médicament et, en fonction de ce dosage, on fera ou on ne fera pas.

Gabriel Steg — Alors, ça, c’est pour le dabigatran, qui est donc le premier des AOD à avoir été disponible, mais on a maintenant toute la seconde classe, qui sont les anti-X.

Les antidotes des anti-X

Jean-Philippe Collet — Exactement, alors dans les anti-X, il y a l’andexanet (AndexXa™), qui est un anti-anti-X spécifique fabriqué par la firme Portola. C’est marrant parce que cette molécule est très ancienne — elle avait même été fabriquée avant les héparines de bas poids moléculaire. Elle a été testée dans des études de phase 2. L’une a été communiquée à l’ESC sur des patients qui ont des hémorragies majeures, notamment des hémorragies intracérébrales, et elle montre que c’est efficace immédiatement et qu’il s’agit d’un effet ON/OFF, c’est-à-dire que dès qu’on arrête la perfusion, dans les 2 heures qui suivent, l’effet bloquant sur la cible disparaît. Cela a démontré, en tout cas sur les hémorragies intracérébrales, que ça avait un effet positif, c’est-à-dire que cela diminuait de plus de 20 % l’augmentation de l’hémorragie intracérébrale par rapport aux contrôles.

Gabriel Steg — C’est bien, mais ce n’est pas la guérison des hémorragies intracérébrales — loin s’en faut. Il faut se souvenir que quand il y a une hémorragie cérébrale sous anticoagulants, c’est toujours une catastrophe, même si on utilise des antagonistes.

Jean-Philippe Collet — Bien sûr, parce qu’on arrive souvent trop tard. C’est pour ça que le critère de jugement est le pourcentage d’évolution par rapport à l’état de base. Donc, il y a des études de phase 3 qui sont en cours, avec un développement qui est probablement plus rigoureux que ce qu’on a pu voir avec Praxbind.

Gabriel Steg — Mais ce médicament n’est pas encore disponible.

Jean-Philippe Collet — Non, mais il va être probablement approuvé assez rapidement…

Gabriel Steg — …compte tenu de l’importance d’avoir un antidote.

Jean-Philippe Collet — Exactement.

Les mesures non spécifiques : charbon, dialyse…

Gabriel Steg — Alors qu’est-ce qu’on fait aujourd’hui en attendant l’antagoniste spécifique des anti-X? Qu’est-ce qu’on peut faire comme mesure non spécifique ?

Jean-Philippe Collet — Il y a une mesure qui est importante qui reste le charbon activé, qui marche bien lorsqu’on est dans les 6 premières heures qui suivent la dernière prise. Cela a un vrai effet sur l’hémostase.

Il y a la dialyse pour le dabigatran, en sachant qu’il faut mettre des KT de dialyse chez les patients qui sont à risque. Ça marche, en tout cas sur le plan biologique ; sur l’évolution clinique, on n’a pas assez de données.

Enfin, il y a les facteurs activés de la coagulation, le PCC. Ce sont les 4-5 facteurs de la coagulation qu’on va transfuser.

Gabriel Steg — Le Kaskadil…

Jean-Philippe Collet —  Le Kaskadil, qui ne coûte pas très cher, qui marche relativement bien. Et puis il y a le FEIBA qui est le dérivé du Kaskadil avec des facteurs activés et qui coûte très cher, à peu près 3000 euros, et qui marche bien.

Gabriel Steg — Ce qu’il faut rappeler, c’est que ces médicaments non spécifiques (le PPSB, le Kaskadil et le FEIBA) sont eux rapidement actifs − pas aussi rapidement que le Praxbind ou l’andexanet, mais quand même plus rapidement, évidemment, que le charbon activé. Donc, lorsqu’il y a une urgence, c’est quand même probablement une bonne solution d’avoir recours à ces médicaments en attendant l’arrivée de l’antagoniste spécifique.

Jean-Philippe Collet — Quand on regarde les registres sur les hémorragies majeures sous AOD, on s’aperçoit, en particulier dans les chirurgies urgentes qui saignent, qu’il y a souvent une surutilisation de ces molécules, mais que globalement cela marche plutôt bien. Ce qui est intéressant, c’est que le pronostic dans la vie réelle de ces patients est plutôt meilleur que ce qu’on a pu voir par exemple dans l’essai avec Praxbind, avec des taux d’hémorragie majeure qui sont aux alentours de moins de 10 %. Donc la vraie vie et les essais, c’est encore un petit peu différent. Probablement qu’on sélectionne dans les essais des malades encore plus à risque que ce qu’on a dans la vraie vie.

Le PER 997 : le « couteau suisse antidote »

Gabriel Steg — Deux derniers mots : le premier, c’est qu’il y a une troisième molécule qui est en préparation, moins avancée dans son développement, qui serait un inhibiteur universel, un couteau suisse antidote de tout.

Jean-Philippe Collet — Exactement. C’est le PER 997, qui inhibe l’héparine, les héparines de bas poids moléculaire et tous les AOD. C’est une molécule qui est en cours de développement et qui a l’air assez prometteuse, mais on attend….

Les recommandations pratiques

Gabriel Steg — Dernier point : où les praticiens peuvent-ils trouver de façon simple et synthétique les recommandations pratiques sur l’utilisation de ces antidotes?

Jean-Philippe Collet — Il faut aller sur le site du GIHP et vous aurez toutes ces recommandations qui sont régulièrement mises à jour. Il y aura probablement une nouvelle mise à jour, avec notamment l’utilisation de l’acide tranexamique, qui est une très ancienne molécule – c’est un peu l’aspirine des cardiologues pour l’anesthésiste – et qui a une contre-indication chez les coronariens ou les patients à risque de thrombose…

Gabriel Steg — …qui avait une contre-indication classique, on va dire, sur la base de données observationnelles qui étaient peut-être discutables.

Jean-Philippe Collet — Exactement. Il y a un très bel essai dans le New England Journal of Medicine qui montre que chez les malades à risque de thrombose et, en particulier dans les syndromes coronariens aigus qui saignent, cela marche très bien et cela évite des transfusions sanguines. Et ça ne coûte rien du tout.

Gabriel Steg — Donc une actualité qui est encourageante avec un médicament pas cher, ancien, bien connu et très efficace.

Jean-Philippe Collet — Exactement. On revisite donc la pharmacologie.

Gabriel Steg — Jean-Philippe Collet, merci beaucoup.

J’espère que vous avez trouvé ces recommandations pratiques utiles et, encore une fois, pour pourrez trouver sur le site du GIHP l’ensemble des recommandations que nous avons évoquées. À bientôt !

 

Commenter

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Les commentaires peuvent être sujets à modération. Veuillez consulter les Conditions d'utilisation du forum.

Traitement....