Traitement de la leucémie lymphoïde chronique: les nouveautés

Pr Steven Le Gouill, Dr Stéphane Lepretre

Auteurs et déclarations

19 décembre 2016

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En direct du congrès de l’American Society of Hematology (ASH) 2016, Stéphane Lepretre et Steven Le Gouill passent en revue les  études clés dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, la chimiothérapie  classique et les thérapies ciblées.

Transcription

Steven le Gouill : Bonjour, je suis Steven le Gouill,  du Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, et je suis accompagné par  Stéphane Lepretre, de Rouen. Nous sommes au congrès de la Société Américaine  d’Hématologie à San Diego et nous allons tirer les conclusions sur la leucémie  lymphoïde chronique (LLC). Je vais commencer avec ce qu’on peut appeler les  traitements de chimiothérapie « classique ». Est-ce qu’il y a eu des  nouveautés ou des informations? On parlera plus tard des nouvelles molécules,  mais dans le classique, qu’est-ce que tu as retenu?

Les chimiothérapies classiques

Stéphane Lepretre : Il est très difficile de répondre à  une question sur la chimiothérapie où 90% [des études] traitent uniquement des  nouvelles thérapies ciblées! Mais il y a quand même une chose qui est  intéressante: je pense qu’on arrive peut-être à guérir des LLC avec du RFC [rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, FCR] dans  certaines sous-populations, entre autres les patients qui ont un statut  « muté » des gènes codants pour les régions lourdes des  immunoglobulines. C’est donc intéressant et ce qu’on aimerait bien chez ces  patients qui peuvent guérir, c’est être moins toxique. Des [chercheurs]  allemands ont repris des patients traités par RFC et ont regardé la MRD [minimal residual disease] à 3 cycles versus 6 cycles. Toute  la population à 3 cycles rechutait plus que les autres, et c’est normal, les  MRD se re-positivent facilement. Par contre, quand on regardait la  sous-population MRD-négative IgH-mutée, ces patients allaient aussi bien que  s’ils avaient reçu 6 cycles. C’est un bon message, d’autant que nous en France  on a tendance à faire 4 RFC pour les sujets plus âgés. Cela confirme ce que  l’on pensait, cela va donc nous aider pour la suite de l’immunochimiothérapie.

Après, sur  les plus classiques, il y a le lénalidomide en entretien. On se pose toujours  la question : chez les [patients à] haut-risque, faut-il arrêter tout de  suite et attendre pour mettre les nouvelles molécules? Il y a eu des beaux  essais français avec le rituximab en entretien qui étaient publiés à l’ASCO (essai CLL 2007 SA). Et là, il y avait le lénalidomide. Il y a eu  deux communications sur le lénalidomide en entretien : une internationale,  l’essai CONTINUUM avec les patients  « rechute », et puis une allemande (essai CLL M1) avec  quelques patients première-ligne et d’autres patients rechute, et donc bien  entendu des escalades de dose en fonction de la MRD, puisque c’était beaucoup drivé par la MRD, et des meilleurs PFS [progression-free  survival ou  survie sans progression]. Donc à chaque fois qu’on fait de l’entretien, dans la  LLC et dans d’autres pathologies, on a des meilleures PFS. On n’a pas de gain  en survie globale, mais on a des meilleurs PFS. On a donc là aussi des voies  qui vont nous emmener sur des patients qui n’auront peut-être pas de la chemo-free d’emblée, et qu’on pourra  traiter plus classiquement.

Steven le Gouill : Tu nous dis en fait que dans des  traitements plus classiques, c.-à-d. RFC avec facteurs de bon pronostic, si on  est en maladie résiduelle, négatif après 3 RFC et muté, on pourrait − je crois  qu’il faut parler au conditionnel − arrêter le traitement et surveiller.

Stéphane Lepretre : Exactement.

Steven le Gouill : C’est une piste intéressante. Et  l’autre option, pour les patients avec des formes plus agressives, serait un  traitement d’entretien et une des pistes pourrait être le lénalidomide.

Stéphane Lepretre : Oui, sauf que comme tu le sais bien,  on est dans le chemo-free et on a les associations de thérapies ciblées qui  vont arriver, et d’ailleurs le protocole CLL2-BIG des Allemands, qui est la suite de  l’essai CLL-8, fait du debulking avec de la bendamustine; puis après ils font de l’induction avec obinutuzumab +  ibrutinib, et après ils font de l’entretien encore avec ces mêmes molécules.  Donc tu vois, il y a une stratégie. On a :

  • les  faibles risques : ce sont les LLC qui n’ont pas de facteurs de mauvais  pronostic comme le statut muté.

  • les  très hauts risques : avec des lésions 17P, caryotype complexe, etc. Ceux-là,  on sait qu’il faut les traiter par un inhibiteur de la voie du BCR [B-cell receptor], peut-être demain par un  inhibiteur BCL2.

  • les  autres, pas à faible risque ou pas à haut risque: C’est 50%. Cela nous pose  problème. On a toutes les stratégies, entre l’immunochimiothérapie et du  chemo-free, ou du séquentiel, qui commence à être vu… tu me poseras des  questions sur les thérapies ciblées.

Les thérapies ciblées

Steven le Gouill : On y arrive, tu les nommes,  c’est-à-dire sur les inhibiteurs du BTK [Bruton tyrosine kinase] avec l’ibrutinib en tête de gondole, les  BH3-mimétiques ciblant BCL-2. C’est là-dessus qu’on attend les nouveautés dans  la LLC. Donc, sur le BTK, est-ce qu’on a entendu des choses nouvelles?

Stéphane Lepretre : Pour leBTK, c’était de l’actualisation avec l’essai RESONATE-2 phase 3 par exemple, qui a permis quand  même l’AMM chez les patients « unfit » qui nous posent problème,  puisque cela ouvre la porte à mettre de la thérapie ciblée à tous les patients,  alors qu’il faut certainement la réserver dans des situations particulières de  patients (avec des délétions, à très haut risque etc.) Donc des actualisations  qui montrent que les bons résultats qu’on avait à deux ans, on les a à trois  ans. Il y a eu Susan O’Brien du M.D. Anderson [Cancer Center] qui a présenté 5 ans d’ibrutinib, le plus grand recul avec cette  molécule, donc qui confirme les bons résultats…

Steven le Gouill : … et l’émergence de clones et de  sous-clones résistants?

Stéphane Lepretre : Alors ça, c’est le problème. Il y a  eu deux communications là-dessus dont une sur l’incidence des mutations, donc BTK et PCL-gamma2 dans la  résistance.

Steven le Gouill : PLC-gamma2 c’est juste en dessous de  la voie du BTK. Donc si on réactive en dessous du BTK, ça ne sert à rien de  venir bloquer au-dessus.

Stéphane Lepretre : Exactement. On a eu des résistances  et ils ont monitoré ces mutations avant la résistance, donc avant l’échappement  à un traitement comme l’ibrutinib.  Et en  fait, on sous-estime ce taux de mutation. Et en plus on a appris que le délai  était de 12-15 mois entre l’apparition d’une mutation et éventuellement la résistance  ou l’état réfractaire à une thérapie.

Steven le Gouill : Quelle est la survie après  échappement à l’ibrutinib? Est-ce qu’on a eu des informations qui étaient très  inquiétantes?

Stéphane Lepretre : Elles sont très inquiétantes. Cela  concerne une population extrêmement à haut risque, c’est-à-dire avec des  lésions 17P caryotype, donc des gens qui « sous-entendent » le  syndrome de Richter dès qu’on arrête quelque chose. Il y a eu des études où  chez ces patients on a probablement retardé le moment où ils allaient faire un  Richter, et dès que tu arrêtes un peu la molécule qui tenait un peu ce risque,  ça échappe. Et puis il y a eu des gens qui ont arrêté l’ibrutinib et qui ont  fait des Richter ou qui ont des survies extrêmement faibles.

Steven le Gouill : Et si on quitte la voie du BTK et  qu’on essaie de cibler les molécules de l’apoptose − BCL-2, qui est extrêmement  important pour la survie de la cellule LLC? Il y a le venetoclax, évidemment.  A-t-on eu des informations sur le venetoclax? Des combinaisons peut-être?

Stéphane Lepretre : Il y a eu des combinaisons,  obinutuzumab/venetoclax/ibrutinib ou un autre BTK. C’est très préliminaire.  C’est faisable et cela donne de bonnes réponses, d’associer, de faire de la  « triplette » comme on dit dans le jargon hémato. Donc faire la triplette  ça marche et c’est faisable. Maintenant il nous faut des résultats un petit peu  long cours et il faut savoir où on va placer la triplette : en premier, en  deuxième, et troisième ?

Juste pour  le venetoclax, il y a eu après une étude qui était intéressante, non pas en  association, mais chez les patients qui étaient justement résistants à  l’ibrutinib, avec des mutations. Donc le venetoclax a bien rattrapé ces  patients, et les mutations disparaissent d’ailleurs quand les patients sont  remis sous venetoclax. Ce sont des voies qui nous intéressent parce qu’on se  dit […] les patients avec délétion 17P rechutent de toute manière même si c’est  un peu plus tardif, donc il faut quelque chose derrière.

Steven le Gouill : L’ibrutinib et venetoclax sont les  têtes de gondole, mais on voit arriver derrière d’autre molécules de la même  famille.

Stéphane Lepretre : Oui, d’autres anti-BTK. Il y a  l’acalabrutinib. Cette nouvelle molécule a peut-être un effet  « off-target » moins important. L’étude présentée à ASH a d’ailleurs montré que chez les  intolérants à l’ibrutinib, on pouvait reprendre une même famille avec un peu  moins de toxicité. C’est vrai que c’était un peu particulier parce que les  patients qui avaient arrêté pour une toxicité particulière ont repris une autre  classe avec réapparition des mêmes effets secondaires, un peu moindres, mais  qui n’ont pas autorisé l’arrêt de la deuxième molécule. Il y a eu 0% d’arrêt de  la deuxième molécule. On sait aussi que les effets secondaires de ces molécules  arrivent précocement, mais un peu moins quand même dans le temps, et surtout  que ce ne sont pas les mêmes toxicités qui arrivent à court et à moyen terme.

Steven le Gouill : D’autres voies intéressantes dans la  LLC? L’inhibition de la voie PI3-kinase?

Stéphane Lepretre : Dans la PI3-kinase, il n’y a pas eu  grand-chose. On sait qu’on ne retrouve pas de mutations, mais il y a des formes  de résistance qui existent quand même, mais pas par le biais classique des  mutations dans les protéines de cette voie du BCR.

Sur  [l’anticorps monoclonal] idelalisib, ils ont actualisé l’étude bendamustine/rituximab plus  idelalisib,  qui confirme ce que l’on savait déjà, c’est-à-dire une bonne association chez  des patients assez lourdement traités parce que dans cet essai il fallait avoir  été traité et rechuté dans les 36 mois. Donc on sait que quand on rechute dans  36 mois, en deuxième ligne entre autres, c’est plutôt péjoratif. Donc des  actualisations sur l’ibrutinib, idelalisib et puis quelques petites choses sur  le venetoclax, et puis surtout des phases I de nouveaux BTK, PI3-kinases avec  des isoformes un peu différentes, etc. 

Steven le Gouill : Donc on a vu le traitement  classique, l’actualité actuellement avec les inhibiteurs de voies de  signalisation BTK, PI3-kinase, ou directement sur l’apoptose avec le  venetoclax. Si on essaie d’aller un peu plus loin dans le futur, on a les CAR  T-cells [cellules T porteuses  d'un récepteur  chimérique].  Évidemment la leucémie aigüe est un peu en avance sur le lymphoïde.

Stéphane Lepretre : Elle n’est pas en avance.

Steven le Gouill : Mais la LLC est un modèle qui  pourrait être intéressant. Il faut bien choisir ses patients parce que la  toxicité n’est pas nulle et dans la LLC on a quand même souvent des survies qui  sont longues. Veux-tu nous dire des petites choses?

Stéphane Lepretre : Oui je vais en dire parce qu’on a  commencé le samedi matin par trois communications sur les CAR T-cells.

Steven le Gouill : Vous avez commencé d’emblée, quoi!

Stéphane Lepretre : On a commencé très, très fort. Mais  le problème des CAR T-cells dans la LLC, c’est qu’on a en gros 25% de réponses,  parce que le lymphocyte T de la LLC n’est pas fonctionnel. Cela pose problème  puisqu’il faut que ce lymphocyte T, même s’il porte un récepteur chimérique  contre un antigène, fasse son activité de toxicité. Il y a eu une communication sur l’ibrutinib qui peut rétablir un peu la  fonction avant et après. Il rétablit peut-être la fonction du lymphocyte T.  Cela diminue un petit peu le PD-1, par exemple. On a regardé même in vitro  l’anti-PD-1+, pour voir si on rétablissait un peu les bonnes fonctions du  lymphocyte T et puis une meilleure expansion in vitro et in vivo des CAR-T  cells. On sait que c’est très dépendant. Les facteurs pronostiques, ce sont  toujours le nombre de CAR T-cells − le pique de CAR T-cells dans le sang − et  la longévité de ces CAR T-cells. Si on a pu guérir cette fameuse enfant qu’on  voit guérie depuis 2011, c’est parce que elle a eu une vie des CAR T-cells  extrêmement longue. C’est toujours cette enfant qu’on voit en permanence, c’est  l’exemple type d’une gamine guérie qui avait une leucémie aiguë lymphoblastique  gravissime.

Steven le  Gouill : C’est donc une actualité très riche et qui va  l’être encore, parce que je crois que la LLC est un très bon modèle pour toutes  ces molécules, on voit rapidement les effets. L’année prochaine on sera à  Atlanta, et je pense qu’on aura encore beaucoup d’information sur la leucémie  lymphoïde chronique, sur toutes ces nouvelles molécules, sur des nouveaux  traitements de type CAR T-cells, et ce sera un plaisir de pouvoir enfin avancer  un peu plus dans le traitement de cette maladie, notamment comme tu le disais  sur les formes les plus agressives.

 

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