Décès au CHU de Nantes : l’ANSM suspend temporairement le protocole BEAC

Que sait-on de la cardiotoxicité du protocole BEAC ?

Concernant le conditionnement BEAC (carmustine, etoposide, cytarabine, cyclophosphamide et mesna) reçu par les 5 patients, le rapport de l’IGAS note que dans le protocole BEAC décrit en 1995, 1 seul patient sur les 49 ayant bénéficié de ce protocole était décédé de cardiotoxicité au 83^ème jour [2].

Cependant, il ajoute qu’une publication de 1981 a révélé des complications cardiaques après utilisation de cyclophosphamide à fortes doses (45 mg/kg/J/4J soit 180mg/kg soit pour un patient de 70kg une dose totale de 12 600mg) chez 32 patients n’ayant pas reçu antérieurement de traitement comportant une anthracycline (29 cas de diminutions d’amplitude du QRS et diminutions de la fraction d’éjection systoliques ; 9 défaillances cardiaques dans les 3 semaines induisant 6 décès) [3].

A noter : dans la cohorte de cohorte du service d’hématologie du CHU de Nantes, un patient pesait 71kg et a reçu 10 144mg de cyclophosphamide.

Dans cette étude de 1981, les examens pathologiques sur le myocarde ont retrouvé un épanchement péricardique, une dilatation des cavités droites, et gauches, la présence d’œdème, de microthrombi et de nécrose myocardique.

L’IGAS note que « le conditionnement BEAC est toujours un des protocoles utilisés pour les intensifications avant greffe de cellules souches dans le monde en dépit de la cardiotoxicité et de la toxicité muqueuse en particulier au niveau de la sphère ORL et de la vessie ».

Elle ajoute, cependant que depuis plus de 10 ans, le conditionnement BEAM est le seul utilisé en France dans les intensifications suivies d’autogreffes sous réserve de disponibilité du melphalan. Ce protocole dont l’efficacité est comparable à celle du protocole BEAC est à l’origine de moins de complication [4].

L’IGAS souligne que les tests cardiaques et pulmonaires réalisés pour tous les patients n’ont pas posé de contre-indications au traitement BEAC.

Et ensuite ?

D’après un communiqué du Ministère de la santé [5], Marisol Touraine a demandé à l’IGAS de poursuivre sa mission en examinant notamment plus précisément le processus de déclaration des événements indésirables graves (EIG), les données de pharmacovigilance et les conditions d’approvisionnement en melphalan.

Parallèlement, la Ministre demande au Directeur général de l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et au Président de l’Institut national du cancer (INCa) de :

-recenser l’ensemble des patients traités pour lymphome en France en 2016 avec le même protocole de chimiothérapie afin de déterminer précisément la fréquence et les conséquences des complications cardiaques ;

-solliciter le Président de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation afin de pouvoir analyser, sur la base du registre européen de cette société savante, l’utilisation et la tolérance, au niveau européen, du protocole de chimiothérapie utilisé au CHU de Nantes ;

-réévaluer, sur cette base, les préconisations nationales pour la prise en charge des patients traités pour lymphome en France.

L’enquête préliminaire ouverte le 18 novembre par le Parquet de Paris après le signalement du CHU de Nantes se poursuit.

Description des cas Semaine 45, dans le service d'hématologie conventionnelle du CHU de Nantes, 5 patients sont programmés pour commencer le conditionnement pour autogreffe (indications d'autogreffe validée en comité des greffes) dans le cadre du traitement de leur lymphome : >2 cas de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute : -1 ayant reçu 8+2 R-CHOP et 3 R-DHAOX ibrutinib ; -1 ayant reçu 6 R-CHOP et 4 R-DHAC ; >1 cas de lymphome diffus à grande cellule B de très haut risque avec un double réarrangement cytogénétique MYC et BCL-2 compte tenu du mauvais pronostic de ce lymphome de haut grade et ayant reçu 6 R-CHOP et du méthothrexate ; > 2 cas de lymphome à cellule du manteau en première ligne après : -1 ayant reçu 1 R-CHOP, 1 R-mini-CHOP et 4 R-DHAC ; -1 ayant reçu 6 R-DHAC. Le conditionnement prescrit était un BEAC choisi en remplacement du protocole BEAM. « En effet, le CHU de Nantes ne disposait plus d'un nombre suffisant de flacons de melphalan pour initier un traitement et n'avait aucune lisibilité sur les approvisionnements à venir. » Le conditionnement BEAC associant carmustine, etoposide, cytarabine, cyclophosphamide et mesna est toujours un des protocoles utilisés pour les intensifications avant greffe de cellules souches dans le monde en dépit de la cardiotoxicité et de la toxicité muqueuse en particulier au niveau de la sphère ORL et de la vessie. 3 patients, âgés de plus de 60 ans, ont présenté à J5 du protocole des signes cardiaques gauches qui devant leur aggravation ont nécessité un transfert en réanimation pour défaillance cardiaque brutale. Les décès interviendront à J7 (10/11/2016), J8 (12/11/2016) et J13 (13/11/2016). L'autogreffe ne sera pas réalisée pour ces 3 patients. Un patient, âgé de 36 ans, a présenté plus tardivement (J7) une détresse respiratoire et a été également transféré en réanimation pour défaillance cardiaque brutale. Il est sorti de réanimation le 21/11 pour un retour dans le service d'hématologie. Il a été autogreffé à J7. Un patient, âgé de 53 ans, n'a présenté aucun signe de défaillance cardiaque. Il a été autogreffé et placé en surveillance renforcée en réanimation.

REFERENCES:

1. IGAS. Hamid SIAHMED Pr Daniel NIZRI Dr Marie-Ange DESAILLY-CHANSON. Complications graves en chimiothérapie au CHU de Nantes. Notes. Premières constatations. 28 novembre 2016.

2. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin’s lymphoma; Thierry Philip and col. New England Journal of Medicine; Dec.7, 1995.

3. Cardiotoxicity associated with high dose cyclophosphamide therapy; John S. Gottdiener and col.Arch Intern Med- Vol 141, May 1981.

4. Evaluation of BEAM versus BEAC High-dose chemotherapy in autologous stem cell transplantation : a single center experience ; Zahra Mahmoudjafari and col. Biol Blood Marrow Transplant 22 (2016) S19-S481.

5. Cabinet de Marisol Touraine. Premières constations de l’Inspection générale des affaires sociales après les complications graves survenues chez quatre patients adultes atteints de lymphome traités par chimiothérapie intensive avant auto-greffe au Centre hospitalier universitaire (CHU) de Nantes. 29 novembre 2016.

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Citer cet article: Aude Lecrubier. Décès au CHU de Nantes : l’ANSM suspend temporairement le protocole BEAC - Medscape - 1er déc 2016.