POINT DE VUE

Nouvelles molécules associées à l’hormonothérapie: vers un changement de stratégie dans le cancer du sein?

Pr Jean-Yves Pierga, Pr Hervé Bonnefoi

Auteurs et déclarations

27 octobre 2016

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Enregistré le 10 octobre 2016, à Copenhague, Danemark

TRANSCRIPTION

Jean-Yves Pierga : Bonjour, je suis Jean-Yves Pierga, professeur d’oncologie médicale à l’Institut Curie et à l’Université Paris Descartes, et je suis aujourd’hui en direct de l’ESMO 2016, à Copenhague, avec le professeur Hervé Bonnefoi, oncologue médical à la Fondation Bergonié et professeur à l’Université de Bordeaux. Nous allons parler des points marquants concernant la prise en charge du cancer du sein qui ont été présentés à cette année.

ÉTUDE MONALEESA 2 : « DES RÉSULTATS QUI VONT SANS DOUTE CHANGER LA PRATIQUE »

Jean-Yves Pierga : Un des points importants était la prise en charge des cancers du sein à la phase métastatique, et en particulier dans la population des patientes qui ont un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux − ce qu’on appelle HER2 négatif (HER2-). Hervé, il y a eu une étude importante présentée au cours de ce congrès.

Hervé Bonnefoi : Oui, je pense que l’événement marquant dans le domaine du cancer du sein métastatique, c’est effectivement les résultats de l’étude MONALEESA 2[1] qui était une large étude de phase 3 randomisée, avec environ 600 patientes qui recevaient soit un traitement standard avec du létrozole et un placebo, soit le traitement dit expérimental avec le létrozole plus une molécule qui s’appelle le ribociclib (qui est un anti-CDK4/CDK6).

Les résultats ont été présentés au nom des investigateurs par monsieur [Gabriel] Hortobagyi, et ils sont impressionnants, avec un hazard ratio à 0,5 − il s’agissait d’une analyse intérimaire planifiée − et une augmentation de la survie sans progression de 14,7 mois dans le bras standard, et une médiane non-encore atteinte dans le bras expérimental. Donc, des résultats impressionnants. La P value est de 0,50, c’est donc hautement significatif. Ce traitement ribociclib a un profil de tolérance qui est tout à fait bon. C’est une molécule qui est de la même classe thérapeutique que le palbociclib, qui a également fait l’objet d’une présentation et d’une publication dans le New England [Journal of Medicine][2]. Donc des résultats très importants qui vont sans doute changer la pratique dans quelque temps.  

Jean-Yves Pierga : Je crois, qu’effectivement, il s’agit d’une preuve de l’importance de cette classe médicamenteuse dans la prise en charge du cancer du sein, puisque c’est en fait une deuxième étude avec une autre molécule de la même famille qui montre cet intérêt clinique vraiment important dans la prise [en charge] de ces patientes. Après, cela pose un certain nombre de questions : faut-il traiter l’ensemble des patientes dans cette situation avec ce type d’association? Est-ce qu’il y a des sous-groupes de patientes qui peuvent plus particulièrement bénéficier de ce type de médicament? On n’a pas forcément les réponses.

Hervé Bonnefoi : C’est intéressant parce qu’on aime bien arriver à isoler des groupes qui bénéficient spécifiquement du médicament, soit des groupes dont la présentation clinique est particulière, soit parce que ces groupes sont définis au point de vue biologique avec un marqueur. Mais là, il semblerait que tous les groupes bénéficient de ce traitement et qu’il n’y ait pas de marqueurs prédictifs évidents. Comme le disait un des discutants suite à cette présentation, le marqueur prédictif est le fait que la tumeur a des récepteurs aux estrogènes positifs.

Jean-Yves Pierga : Et un point également important que tu as souligné, c’est le profil de tolérance de ces médicaments qui, certes, donnent des neutropénies fréquentes, mais sont rarement associés à des complications infectieuses.

Hervé Bonnefoi : Exact. Pas d’infections. Des neutropénies. En d’autres termes, ce n’est pas de la chimiothérapie. On a toutes les raisons de supposer − je pèse un peu mes mots, mais − que ces médicaments permettront de retarder le moment où on doit débuter une chimiothérapie dans cette situation.

L’ABEMACICLIB EN SITUATION NÉOADJUVANTE

Jean-Yves Pierga : On avait aussi la présentation d’un autre médicament de cette classe des anti-cyclines-dependant kinases − qui agissent donc sur le cycle cellulaire − avec un produit qui s’appelle cette fois-ci l’abemaciclib. Ce n’est pas exactement la même molécule. Elle a montré, cette fois-ci en situation néoadjuvante − c’est-à-dire sur des patientes qui avaient des tumeurs en place, mais à un stade localisé − que l’association de ce type de médicament avec l’hormonothérapie, voire même seule, c’est-à-dire sans hormonothérapie, comparée à une hormonothérapie seule en situation néoadjuvante, entraînait des baisses très importantes de la prolifération tumorale mesurée par un marqueur de prolifération qui est le K67. Je pense que c’est là aussi une preuve de concept, qu’il y a d’autres médicaments dans cette classe thérapeutique qui vont également arriver pour prendre en charge ces patientes.

Hervé Bonnefoi : Oui. Donc on a des réserves, ce n’est pas mal.

Jean-Yves Pierga : Ce qui est intéressant, c’est que le profil de tolérance n’est pas exactement le même. Certes, on retrouve cette baisse des globules blancs, mais aussi des effets secondaires digestifs peut-être plus marqués, en particulier des problèmes de diarrhée. Mais tout cela nous renvoie à la prise en charge de ces patientes avec une maladie métastatique dite théoriquement hormonosensible.

ÉTUDE FALCON: BÉNÉFICE DU FULVESTRANT INJECTABLE

Jean-Yves Pierga : Une autre étude nous a montré qu’on pouvait évoluer sur le standard de traitement, je pense en particulier à l’étude FALCON[3], qui je crois t’a aussi marqué.

Hervé Bonnefoi : Oui, effectivement. FALCON est également une étude randomisée, toujours chez des patientes avec un cancer du sein métastatique, des récepteurs hormonaux positifs et HER2-.  Mais l’étude FALCON était beaucoup plus simple. C’était une comparaison entre l’Arimidex, qui est un comprimé, un traitement standard, comparé à un traitement injectable intramusculaire, le Fasodex (fulvestrant). Il s’agissait d’une phase 3 et il y avait un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement injectable, qui est relativement simple dans la vie de tous les jours. Alors le bénéfice est moins important que celui obtenu dans l’étude MONALEESA avec le ribociclib. Là, la réduction du risque est de 20%, alors que dans l’autre étude la réduction du risque est de 50%. Mais bon, c’est la politique des petits pas et des progrès.

Jean-Yves Pierga : Un signal fort également est que cette étude s’adressait à une population de patientes qui n’avaient jamais été exposées à l’hormonothérapie, que ce soit en situation métastatique ou en situation même adjuvante. C’est-à-dire que pour ces patientes « pures » de toute hormonothérapie, on voyait effectivement se dessiner le bénéfice de ce traitement injectable. Un des points également importants est que c’était particulièrement marqué chez des patientes qui n’avaient pas de maladie viscérale, c’est-à-dire une maladie surtout essentiellement osseuse, […] sur les tissus mous. Donc [on a] vraiment une particularité dans le choix de cette population qui semble bénéficier en première intention de ce fulvestrant.

Hervé Bonnefoi : Par rapport à ça, un point de désaccord et un commentaire pratique: le petit point de désaccord, c’est que quand tu parles de la question du bénéfice pour les patientes qui n’avaient pas de métastase viscérale, et semble-t-il pas de bénéfice pour les patientes qui avaient une atteinte viscérale, il s’agit d’analyses de sous-groupes. [J’ai toujours de la peine avec ça]. Il n’est jamais très facile d’interpréter ce genre d’analyses de sous-groupes. Est-ce que c’est réel? Est-ce que c’est ce qu’on appelle une chance statistique? Je ne sais pas. Je ne mettrais pas mes deux mains à couper sur la réalité de cette différence entre les deux sous-groupes. Mais ce sont des débats d’experts quand j’y pense.

Jean-Yves Pierga : Effectivement, je crois que le message de cet ESMO, c’était vraiment une réflexion nouvelle sur la prise en charge des patientes qui ont le cancer du sein métastatique HER2+, avec la définition de nouvelles stratégies pour prendre en charge ces patientes.

LA LURBINECTÉDINE, UNE NOUVELLE MOLÉCULE À SUIVRE

Jean-Yves Pierga : Quelques autres points, rapidement. Il y a une molécule qui paraît intéressante, même si ce n’est pas forcément sur une large population. Elle paraît donner un avantage dans une population particulière de patientes. C’est un dérivé d’extrait de substance venant des mollusques marins, la lurbinectédine.[4]

Hervé Bonnefoi : Je suis d’abord très content que tu aies prononcé le nom de cette molécule, ce qui m’évite de le faire, parce que c’est imprononçable. Et oui, la population à laquelle que tu fais allusion est [constituée] de patientes avec un cancer du sein métastatique, et qui sont porteuses d’une mutation des gènes de prédisposition classique BRCA1/BRCA2. Et cette molécule est assez originale parce que ce n’est pas un inhibiteur de PARP. C’est une molécule qui vient des cassures double-brin de l’ADN. Un mécanisme d’action que l’on a déjà un petit peu exploité dans ce type de cancer du sein, avec notamment le platine ou cisplatine. Là, c’est une petite étude de phase 2, avec 50 patientes, enfin un taux de réponse objectif qui est de plus de 40%, dont une réponse complète. Donc, oui, il faut suivre cette molécule.

Jean-Yves Pierga : Il semble que justement, pour pouvoir confirmer les choses, en particulier sur la population des patientes porteuses d’une mutation du gène BRCA2, une étude de phase 2 plus large et dédiée soit nécessaire et même projetée.

Hervé Bonnefoi : Oui, très intéressant. 

TRASTUZUMAB CONCOMITANT À LA CHIMIOTHÉRAPIE VS APRÈS CHIMIOTHÉRAPIE : UNE ANALYSE DANS LA VRAIE VIE

Jean-Yves Pierga : Et puis un dernier mot sur une analyse qu’on appelle de « vraie vie », c’est-à-dire la comparaison de populations de patientes qui cette fois-ci étaient en situation adjuvante et recevaient un traitement par trastuzumab pour une maladie HER2+, présentée par Xavier Pivot de Besançon. [5] Sur cette analyse rétrospective, on n’observait pas de différence entre les patientes qui recevaient ce trastuzumab de façon concomitante à la chimiothérapie par rapport à celles qui le recevaient de façon séquentielle, donc après la chimiothérapie. C’est quelque chose qui est à noter, mais qui, je pense, ne changera pas la pratique dans la mesure où actuellement on est plutôt favorable à l’association avec la chimiothérapie, qui est clairement bien tolérée. Et puis on avait des données cette fois-ci d’un essai randomisé qui était plutôt en faveur de l’utilisation du traitement concomitant plutôt que de l’utilisation en séquentiel. Mais ça permettait d’avoir ce type de données sur une très large population.

Voilà les points qui nous ont semblés importants sur ce congrès de l’ESMO concernant le cancer du sein et sa prise en charge sur le plan pratique. Je conclurais sur l’apport de ces nouvelles molécules associées à l’hormonothérapie: je crois qu’elles vont vraiment passer dans une pratique courante à court terme, en dehors bien sûr des problèmes « d’accessibilité » de ces molécules, et en particulier sur le plan financier − mais ceci emmène à d’autres réflexions sur la prise en charge des patientes en général. Je vous remercie pour votre attention.

 

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