POINT DE VUE

Mélanome : les 3 grandes nouveautés à retenir du congrès ESMO 2016

Pr Caroline Robert

Auteurs et déclarations

13 octobre 2016

Enregistré le 9 octobre 2016, à Copenhague, Danemark

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TRANSCRIPTION

Bonjour, je suis Caroline Robert, Chef du Service de dermatologie à l’institut Gustave-Roussy, où on s’occupe de patients qui souffrent de mélanome. L’ESMO 2016 a été un congrès vraiment riche dans le domaine du mélanome. Comme vous le savez, depuis quelques années, on assiste à une révolution thérapeutique qui touche deux stratégies gagnantes :

  • d’un côté, la thérapie ciblée, avec les anti-BRAF combinés aux anti-MEK − on sait maintenant que c’est plus efficace que les anti-BRAF seuls − qui concerne les patients porteurs de mutations de BRAF, soit à peu près 50% de nos patients.

  • Et, sans influence de mutation de BRAF, l’immunothérapie, deuxième stratégie très importante avec les anti-CTLA4 initialement, et maintenant anti-PD1 et même combinaison anti-PD1 et anti-CTLA4.

Le traitement adjuvant par ipilimumab : essai EORTC 18071

Alors qu’a-t-on a appris cette année? On a eu des résultats importants, d’abord dans le domaine du traitement adjuvant. On s’intéresse ici, non pas aux patients qui ont un mélanome métastatique de stade 4 disséminé, mais à des patients qui ont des métastases ganglionnaires qu’on opère mais qui sont malgré tout à haut risque de récidive surtout si les métastases ganglionnaires se trouvent dans plusieurs ganglions ou si elles sont grosses (macroscopiquement visibles). On sait que ce sont des populations de patients qui ont probablement des cellules de mélanome qui circulent ailleurs et donc des risques de récidives très importants (plus de 50% des patients risquent de récidiver s’ils ont des ganglions nombreux atteints). Donc, ce sont des patients chez qui, jusqu’à présent, on pouvait prescrire de l’interféron, mais le bénéfice de l’interféron, surtout quand on le met en regard avec les risques, n’est pas quelque chose de vraiment enthousiasmant. Plusieurs études ont montré que l’interféron repousse la récidive, mais seulement un tout petit nombre d’études montraient qu’il avait un effet quelconque sur la survie globale. Il était donc prescrit de façon très inégale selon les pays. On a maintenant les résultats de l’essai [EORTC 18071] qui évalue l’ipilimumab, donc un anticorps anti-CTLA4 versus placebo chez ces patients à haut risque de récidive. On savait déjà que ce traitement diminuait de façon significative les récidives, et cela avait suffi pour qu’il soit autorisé dans ce contexte aux États-Unis, mais ce n’était pas le cas en Europe. On attendait vraiment avec beaucoup d’impatience ces résultats sur la survie. Et bien les voilà : on sait maintenant qu’on a un effet significatif sur la survie 5 ans après le début du traitement. On a une diminution du risque de décès de 28%, et 11% de différence entre les patients − le taux de patients vivant à 5 ans, avec 65% des patients dans le bras traité par ipilimumab versus 54% dans le bras des patients traités par placebo. On est dans cet essai à une dose de 10 mg/kg, ce qui n’est pas anodin surtout si on sait que la dose d’ipilimumab qui est autorisée dans le contexte métastatique est de 3 mg/kg. Pourquoi est-ce important de parler de la dose? Parce qu’en terme de toxicité, on sait qu’il y a un effet dose et effectivement, dans cet essai adjuvant, on a des effets secondaires importants, surtout liés à l’activation du système immunitaire (immune-related adverse events). Les effets secondaires considérés comme graves, c’est-à-dire de grade 3 et supérieur, touchent presque 42% des patients. On a même eu, malheureusement, 5 décès dans le bras des patients traités par ipilimumab, avec essentiellement des atteintes digestives très graves − cela peut entraîner des colites très graves qui ressemblent à des maladies de Crohn qui peuvent donner des perforations. C’est donc un traitement qu’il faut manier avec précaution. Il faut que ce soit des médecins expérimentés qui ont l’habitude de traiter des patients par ipilimumab. Aujourd’hui, ce médicament n’a pas d’AMM en Europe, ça va surement arriver, on ne sait pas exactement quand.

Effet dose de l’ipilimumab dans le mélanome métastatique 

Qu’a-t-on également appris à ce congrès dans le domaine du mélanome métastatique? Dans l’essai qui comparait ipilimumab à 3 mg/kg par rapport à 10 mg/kg, nous avons été surpris de voir que la dose de 10 mg/kg est plus efficace. Il y a en effet un bénéfice en termes de survie qui est significatif. À 3 ans, on a plus de patients en vie dans le bras traité par ipilimumab 10 mg/kg. On a une diminution du risque de décès de 16%, les pourcentages de survie étant 31% versus 23%. Et, évidemment il y a plus de toxicité avec le bras à 10 mg/kg. Alors quel impact cette différence de dose va-t-ell avoir pour le futur? C’est difficile à dire. On attend avec beaucoup d’impatience les résultats de la combinaison anti-PD1 plus ipilimumab. L’ipilimumab est donné au maximum à 3 mg/kg et on sait que cette combinaison est plus efficace en terme de réponse et en terme de patients qui ne progressent pas un certain temps − on n’a pas encore les réponses en terme de survie. Quoiqu’il en soit, cette dose de 10 mg/kg et cet effet dose de l’ipilimumab, constituent une information importante pour combiner dans d’autres types de protocoles avec d’autres doses.

La thérapie ciblée : taux de réponse élevés et effet durable

Il ne faudrait pas penser qu’il n’y a que l’immunothérapie dans le mélanome. Les thérapies ciblées nous donnent également des réponses avec des taux vraiment très élevés. Ce sont en fait les taux de réponse les plus élevés – on a 70% de patients en réponse objective avec la combinaison anti-BRAF / anti-MEK. Donc c’est beaucoup plus important que ce qu’on a avec l’immunothérapie. Quand on veut des réponses rapides chez des patients qui progressent vite et qui ont des métastases menaçantes, c’est ce qu’on va prescrire en première intention si on a une mutation de BRAF. Mais on sait aussi maintenant que ces réponses peuvent être durables. Il ne faudrait pas croire, un peu schématiquement, que l’immunothérapie donne des réponses prolongées, et que les thérapies ciblées donnent des réponses fréquentes et pas prolongées. Parce qu’on a aujourd’hui les résultats à 3 ans. J’ai en effet présenté à ce congrès les résultats de survie de combi-V – on compare dabrafinib plus trametinib (anti-BRAF + anti-MEK), au vemurafenib seul. À 3 ans, on voit une différence vraiment importante avec 45% de patients en vie. C’est en fait les taux de survie les plus importants dans un essai randomisé de phase 3, même si on compare à ce qu’on a aujourd’hui avec l’immunothérapie, parce qu’on n’a pas encore les résultats à 3 ans. On pense qu’avec les anti-PD1 on va être aussi autour de 40-45%. On verra si on obtiendra mieux avec les anticorps anti-CTLA4 plus anti-PD1, mais aujourd’hui on n’en sait rien. Ce qu’on sait, c’est que 45% de patients en vie avec 19% de patients en réponse complète − et des réponses complètes qui sont durables, avec une durée médiane de plus de 39 mois – ce sont aussi des patients qui répondent bien et longtemps. C’est certainement une stratégie qu’on peut utiliser. Maintenant, comment la combiner? De façon synchronisée ou séquentielle avec les immunothérapies? C’est vraiment le champ du futur.

Tous ces résultats étaient donc très importants, très excitants. Merci beaucoup d’être à l’écoute de ces bonnes nouvelles dans notre domaine du mélanome.

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