L’agoniste GLP1 LP, semaglutide, réduit les AVC non mortels dans SUSTAIN-6

Munich, Allemagne — L’essai de phase 3 SUSTAIN-6 est l’étude phare de l’édition 2016 du congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) [1].Les résultats de cette étude de sécurité cardiovasculaire de l’agoniste de GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) semaglutide, déjà annoncés comme positifs par le laboratoire Novo Nordisk en mai ont été présentés devant un amphithéatre comble. Ils sont publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine [2].

Un bénéfice cardiovasculaire significatif

Non seulement l’étude de sécurité (prérequis à l’homologation de tout nouvel antidiabétique par les agences de régulation FDA/EMA depuis quelques années), ne met pas en évidence de signal inquiétant mais, elle montre même une diminution significative de 26 % du risque cardiovasculaire via le critère primaire composite associant la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde (IDM) non mortels ou les AVC non mortels (MACE, temps avant un premier événement) avec le semaglutide comparé au placebo (p<0,001 % pour l’analyse de non infériorité et p=0,02 pour l’analyse de supériorité « non pré-spécifiée »).

« Ces résultats sont remarquables. Ils sont supérieurs à ce qui est observé avec les autres agonistes de GLP-1 aujourd’hui disponibles », commente le Pr Michel Marre (Chef du service de diabétologie, endocrinologie, nutrition de l’hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris) pour l’édition française de Medscape.

SUSTAIN-6 est la deuxième étude positive pour les agonistes de GLP1 d’action longue, après LEADER (liraglutide (1x/j), Victoza, Novo Nordisk) dont les résultats ont été présentés un peu plus tôt cette année à l’ADA.

Retour sur le protocole et les caractéristiques des patients

Dans l’essai SUSTAIN-6, près de 3297 diabétiques de type 2 et recevant déjà un traitement standard, ont été randomisés pour recevoir soit 0,5 mg ou 1 mg de semaglutide (administration sous-cutanée 1x/sem) soit un placebo à 0,5 ou 1 mg.

Le risque cardiovasculaire et la sécurité à long terme ont été évalués après 104 semaines de traitement et 5 semaines de suivi (109 semaines).

Les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études EMPAREG-OUTCOME avec l’empagliflozine et LEADER avec le liraglutide.

Les patients avaient au moins 50 ans et une maladie cardiovasculaire connue, ou au moins 60 ans et des facteurs de risque cardiovasculaires.

A l’entrée dans l’étude, 92 % étaient hypertendus, 60 % avaient une maladie cardiaque ischémique, 32 % un antécédent d’infarctus, 22% une insuffisance cardiaque et 15 % avaient eu un AVC. Les participants provenaient de 20 pays et 60 % étaient des hommes. Globalement, les deux bras recevaient des traitements cardiovasculaires similaires.

Classe thérapeutique	%
Anti-hypertenseurs	93,5
Bêtabloquants	57,4
Inhibiteurs calciques	32
ICE	49,8
ARA2	33,7
Autres	7,8
Diurétiques	38,2
hypolémiants	76,5
Statines	72,8
Anti-thrombotiques	76,3

En matière de traitement du diabète, 98 % recevaient un hypoglycémiant dont 84 % autre que de l’insuline (73 % de metformine et 43 % de sulfamides…), et 58 % de l’insuline.

Un bénéfice cardiovasculaire significatif tiré par les AVC non mortels

Après deux ans de suivi, le critère primaire combiné est survenu chez 8,9 % des patients du groupe placebo et 6,6 % des patients recevant le semaglutide (RR=0,74, p<0,001 non infériorité, p=0,02 supériorité).

En d’autres mots, « il fallait traiter 45 patients pendant 2 ans pour éviter un MACE », a commenté le Pr S.C. Bain (Royaume-Uni) lors de la présentation des résultats.

De façon surprenante, les bénéfices cardiovasculaires observés sont essentiellement dus à un effet préventif sur les AVC non mortels (baisse de 39 % vs placebo, 1,6 % vs 2,7 %, p=0,04). Les chercheurs ont également observé une baisse des IDM non mortels non significative de 26 % (2,9% vs 3,9 %, p=0,12) et ont obtenu un résultat neutre sur la mortalité cardiovasculaire (2,7% vs 2,8%, p=0,92).

Interrogé par l’édition française de Medscape sur les taux d’AVC non mortels, le Pr Bertrand Cariou (Nantes) décrit ce résultat comme « très étonnant ». « Pour l’instant, nous n’avons pas d’explication. Peut-être est-il dû à la baisse de la pression artérielle observée avec les agonistes de GLP-1 », suggère-t-il ou bien est-il le fruit du « hasard » comme le note le Pr Marre.

La PAS moyenne à l’entrée dans l’étude était de 135,6 mmHg. Elle a baissé en moyenne de 1,27 mmHg (ETD/IC 95% : -2,77 à 0,23) dans le groupe semaglutide 0,5 mg et de 2,59 mmHg (ETD/IC 95% : -4,09 à -1,08, p<0,001) dans le groupe semaglutide 1 mg.

La baisse moyenne de PAS dans les groupes semaglutide vs placebo était respectivement de 1,3 mmHg (p=0,1) pour les patients recevant 0,5 mg de traitement et de 2,6 mmHg (p<0,001) pour les patients recevant 1 mg de traitement.

Résumé des données cardiovasculaires

Critère primaire	RR = 0,74 (SS)
Décès cardiovasculaire	RR = 0,98
IDM non mortel	RR = 0,74
AVC non mortel	RR =0,61 (SS)
Décès toutes causes + IDM non fatal + AVC non fatal	RR =0,77 (SS)
Décès toutes causes	RR =1,05
Critère CV combiné étendu	RR =0,74 (SS)
Angor instable avec hospitalisation	RR =0,82
Hospitalisation pour IC	RR =1,11
Revascularisation	RR =0,65 (SS)

Actualités Medscape © 2016 

Citer cet article: Aude Lecrubier. L’agoniste GLP1 LP, semaglutide, réduit les AVC non mortels dans SUSTAIN-6 - Medscape - 19 sept 2016.