ANNEXA-4 : résultats préliminaires satisfaisants pour l’antidote aux anti-Xa

L’étude ne réussit pas à soutenir entièrement le dossier

Le Pr Connolly s’est félicité de « ces résultats qui « constituent un commencement de réponse à la question de l’antidote dont on avait tant parlé lors du lancement des anticoagulants oraux direct AOD (à l’époque appelés nouveau anticoagulants oraux ou NACO) ».

Il s’agit effectivement de résultats encourageants. Le problème est leur limite.

Avec 4 patients sous enoxaparine, il est difficile de se prononcer pour les anti Xa injectables. Et encore plus difficile pour le troisième anti-facteur Xa oral, c’est-à-dire l’edoxaban, qui n’apparait carrément pas dans les données. Le Pr Connolly a expliqué cette absence par la moindre pénétration de l’edoxaban sur le marché.

Une semaine avant l’ESC, la FDA a adressé à Portola une demande d’informations supplémentaire concernant précisément l’enoxaparine et l’edoxaban . Sans mentionner la présentation de ces résultats à Rome, l’agence américaine aurait voulu signifier qu’elle les considérait comme insuffisants, qu’elle ne s’y serait pas prise autrement.

Moins que l’efficacité intrinsèque de la molécule, ce qui pose problème est peut-être que Portola a déposé un seul dossier d’enregistrement, couvrant tous les anti-facteurs Xa actuels, oraux ou non : rivaroxaban (Xarelto®, Bayer), apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb), edoxaban (Savaysa®, Lixiana®, Daiichi-Sankyo), et HBPM (pour rappel, le dabigatran est un anti-IIa).

Choix stratégique du market access, ou simple mesure d’économie (le dépôt/examen de dossier auprès de la FDA n’est certainement pas gracieux), la cause de l’antidote universel aux anti-facteurs Xa est de toutes façons plus difficile à défendre, en tout cas par des données cliniques.

Sur le plan biologique, la revendication d’un effet universel se tient plutôt bien. L’andexanet est lui-même un facteur Xa recombinant, métaboliquement inactif, mais sur lequel les anti-facteurs Xa (quels qu’ils soient peut-on supposer) se fixent, ce qui les inactive à leur tour. On note d’ailleurs que la réduction de l’activité anti Xa après le bolus d’andexanet, est la même chez les patient anticoagulés par rivaroxaban (89%) et apixaban (93%).

Sur le plan clinique cependant, il va falloir produire des données suffisantes pour chacun des anti-facteurs Xa revendiqués. Dans ANNEXA-4, il est prévu de recruter 250 patients. Mais à l’ESC, les investigateurs ont admis que l’effectif allait peut-être devoir être augmenté pour produire des données suffisantes afin étayer la demande telle qu’elle a été déposée.

Pour le moment, l’étude est menée dans 20 centres américains, un centre canadien et un centre britannique. Comme Portola quelques jours plus tôt, le Pr Connolly a souligné à l’ESC que l’étude allait se poursuivre et satisfera les demandes de la FDA.

 

L’étude ANNEXA-4 est financée par Portola Pharmaceuticals. Le Pr Connolly a déclaré des liens d’intérêt avec Boston Scientific, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Sanofi, Bayer et Portola. Les liens d’intérêt des autres auteurs sont indiqués dans le NEJM.

 

REFERENCES :

1. Connolly SJ. ANNEXA-4 Andexanet alfa for reversal of factor Xa inhibitors in patients with acute major bleeding. Session de Hot Line « Preventive strategies ». ESC 2016. 30 août 2016.

2. Connolly SJ, Milling TJ, Eikelboom JW.Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 30 août 2016, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1607887

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Citer cet article: Vincent Bargoin. ANNEXA-4 : résultats préliminaires satisfaisants pour l’antidote aux anti-Xa - Medscape - 5 sept 2016.