Prouver la sécurité CV des antidiabétiques, un effort rentable ?

Dr Catherine Desmoulins

Auteurs et déclarations

26 août 2016

Paris, France –Depuis 2008, à la demande des autorités de régulation des médicaments américaines (FDA) et européennes (EMA), tout nouveau traitement antidiabétique –plus précisément hypoglycémiant – doit faire la preuve de sa sécurité cardiovasculaire (CV). « Cette mesure a permis de révéler des effets bénéfiques ou délétères de certains traitements mais elle n’est pas sans poser problème », écrivent dans Circulation les Prs Ronan Roussel et Gabriel Steg, respectivement diabétologue et cardiologue à l’hôpital Bichat (Paris) [1]

Trois questions sont posées par les auteurs :

- Ces résultats sont-ils généralisables à l’immense population des diabétiques ?

- Le surcoût engendré par ces études est-il justifié, ne serait-il pas préférable de les remplacer par des études observationnelles dans la vraie vie ?

-Enfin, la neutralité de ces études en termes de toxicité mais aussi de bénéfice CV ne conduit-elle pas à une mauvaise perception des hypoglycémiants ? Voire à la remise en cause du contrôle glycémique ?

Glitazones et décès CV

Pour rappel, cette demande des autorités de régulation fait principalement suite à la mise en évidence d’une majoration des événements cardiovasculaires (décès et infarctus) avec la classe thérapeutique des glitazones ( métaanalyse de Steven Nissen avec la rosiglitazone), classe thérapeutique entièrement retirée du marché en France.

Il est précisé aux industriels que cette validation de la sécurité doit faire l’objet d’un essai clinique prospectif randomisé contrôlée versus placebo dans lequel le produit testé doit faire la preuve de sa non infériorité comparativement au placebo.

Effet vertueux de cette mesure : « on s’est mis à examiner de près tous les signaux CV observés sous antidiabétiques, donc dans de grandes populations traitées à vie. Cela a révélé des effets non soupçonnés négatifs comme la majoration du risque d’insuffisance cardiaque avec quelques inhibiteurs PDD4 (gliptines) ou au contraires positifs. On pense bien sûr au bénéfice sur la survie constaté (mais non encore totalement expliqué) avec l’empagliflozine dans EMPAREG . Et plus récemment, lesétudes LEADER avec le liraglutide et SUSTAIN6 avec le semaglutide, deux analogues GLP1, suggèrent aussi des bénéfices cardiovasculaires »

Peut-on généraliser les résultats à tous les diabétiques ?

Mais au-delà des effets collatéraux positifs ou négatifs, ces études randomisées ont aussi leurs limites que pointent G Steg et R Roussel.

Le premier problème, soulevé par les deux auteurs de Bichat, est la généralisation des résultats obtenus dans ces essais cliniques à la population des diabétiques. Des centaines de millions de personnes avec un diabète de type 2, initialement indemnes de maladies cardiovasculaires, vont être exposées durant des années à ces nouveaux traitements hypoglycémiants. Ces diabétiques ne ressemblent en rien à ceux inclus dans les essais cliniques qui sont, eux, à haut risque cardiovasculaire, ceci afin de pouvoir obtenir un nombre suffisant d’événements en un temps limité. Qui plus est, ces patients ont souvent un diabète ancien, diagnostiqué depuis plus de 10 ans.

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