Risque d’amputation : vérification de tous les inhibiteurs de SGLT-2

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

12 juillet 2016

Londres, Royaume-Uni –  L’European Medicines Agency étend à tous  les antidiabétiques de la famille des inhibiteurs de SGLT-2, ou gliflozine, l’examen  d’un éventuel sur-risque d’amputation, mis en place en avril dernier autour de  la canagliflozine (Invokana® et Vokanamet®, Janssen). Sont concernées par cette  extension la dapagliflozine (Farxiga®, Xigduo XR®, AstraZeneca) et l’empagliflozine  (Jardiance®, Boehringer Ingelheim).

La décision a été  officialisée par le PharmacovigilanceRisk Assessment Committee (PRAC)  lors de sa session du 4-8 juillet dernier[1]. Mais elle avait en fait déjà été  annoncée en avril,  lorsque l’EMA  annonçait un excès – non significatif – d’amputations au niveau des membres  inférieurs chez patients sous canagliflozine dans les études CANVAS  et CANVAS-R .

Aux détenteurs  des AMM, l’EMA adresse trois questions.

Premièrement,  s’agissant des amputations elles-mêmes, l’EMA demande la communication de  données complètes et standardisées sur les évènements à type d’ulcération  cutanée, d’ischémie périphérique, de maladie vasculaire périphérique,  d’artérite, de gangrène, de cellulite, et de blessure, pour l’ensemble des  essais achevés évaluant la dapagliflozine et l’empagliflozine en phase 3 ou 4.

Deuxièmement,  s’agissant d’un éventuel mécanisme, l’EMA demande aux industriels de  « discuter de mécanismes d’action possibles, par lesquels les inhibiteurs  de SGLT-2 pourraient accroitre le risque d’amputations, en incluant des données  publiées dans la littérature et des données cliniques concernant l’effet de  [la]  substance active sur la déplétion  volumique, les traitements antidiabétiques concomitants, et l’utilisation  concomitante de diurétiques, en particulier de diurétiques de l’anse ».  L’EMA demande également de discuter « de mécanismes potentiels autres que  la déplétion volumique ». Mais clairement, c’est celle-ci qui constitue la  principale hypothèse.

Interrogé sur  cette question par l’édition internationale de Medscape, le Dr Simeon Taylor (University of  Maryland, Baltimore) évoque un travail néerlandais de 2004, associant les diuratiques thiazidiques à  un important sur-risque d’amputation des orteils chez les diabétiques[2].

Enfin, s’agissant  de la pharmacovigilance à mettre en place, l’EMA demande aux industriels  « d’explorer la possibilité d’effectuer à partir des données  individuelles, une méta-analyse de tous les essais, y compris les essais à  visée cardiovasculaire, pour approfondir la question du risque  d’amputation ».   

« Je ne suis pas certain que ce signal de  sécurité soit réel », a indiqué le Dr Taylor à Medscape International.  « Mais j’estime tout à fait approprié de le prendre au sérieux ».

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