POINT DE VUE

Cancer du poumon: les études coups de cœur de Fabrice Barlesi

Pr Fabrice Barlesi

Auteurs et déclarations

9 juin 2016

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Enregistré le 6  juin 2016, à Chicago, É.-U.

En direct de du congrès  annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2016, Fabrice Barlesi passe en revue les études  marquantes dans le cancer du poumon.

TRANCRIPTION:

Bonjour, je  suis Fabrice Barlesi, professeur de médecine à Aix-Marseille Université et je  dirige le service d’oncologie multidisciplinaire et innovations thérapeutiques  de l’AP-HM ainsi que le centre d’essais précoces. On se retrouve en direct de  l’ASCO pour faire un point sur l’actualité concernant les tumeurs thoraciques.  Un ASCO de continuité, mais aussi en ASCO de rupture. 

Adénocarcinomes bronchiques BRAF

Alors on va  commencer par la continuité, celle du démembrement moléculaire des cancers  bronchiques et plus particulièrement des adénocarcinomes bronchiques, avec les  résultats présentés ce matin par David Blanchard [1] sur des mutations de BRAF et la  cohorte de double traitement dabrafenib plus trametinib, qui va constituer un  futur standard dans cette indication puisque le taux de réponse est de 63% et  une médiane de survie sans progression à 9,7 mois, qui constitue pour cette  population particulière de patients une confirmation de l’efficacité qui avait été  vue avec la monothérapie.

Cancers bronchiques avec réarrangement de RET

Poursuite  de démembrement avec un nouveau-venu -- non pas dans le sens de la découverte  de l’anomalie, mais celui du caractère actionnable de cette anomalie – RET,  avec plusieurs présentations portant sur divers inhibiteurs[2]; RET qui  représente à peu près 2% des malades porteurs d’un cancer bronchique. Et avec  certains inhibiteurs, des taux de réponse allant jusqu’à 50%, des PFS un peu  inférieurs avec par rapport à ce qu’on connait pour d’autres thérapies ciblées  qui vont entre trois et six mois, ceci semble dépendre du type de réarrangement  et du type de partenaire pour le réarrangement de RET. Des données à confirmer,  mais probablement un marqueur qui va être associé.

Les résistances; l’étude J-ALEX

Et puis  concernant les mécanismes de résistance, de nombreux travaux portant sur les  biopsies liquides et notamment sur la capacité à traiter les résistances  notamment pour les malades ALK-réarrangés [3], avec plusieurs travaux sur le  lorlatinib, le brigatinib, mais bien sûr aussi l’alectinib: des résultats  poolés des études de phase 2 qui confirment une activité au niveau  intracérébral, et puis surtout l’étude présentée ce matin, l’étude J-ALEX [4], qui est une  étude en première ligne thérapeutique randomisant des patients qui étaient tous  asiatiques, entre le crizotinib et l’alectinib. Les résultats de cette étude  sont clairement en faveur de l’alectinib avec, en ce qui concerne l’endpoint principal qui était la survie  sans progression, hazard ratio à 0,36  en faveur de l’alectinib. Des taux de réponse également légèrement en faveur de  l’alectinib et un profil de tolérance également en faveur avec un risque  d’arrêt du traitement de 20% pour le crizotinib versus 5% pour l’alectinib et  un risque d’effet secondaire qui est doublé pour le crizotinib par rapport à  l’alectinib (26% versus 52%). On attend les résultats de l’étude ALEX chez les  malades caucasiens.  Mais clairement ces  résultats sont extrêmement encourageants pour cette population de patients.

Chimiothérapie; Combinaison taxanes  -antiangiogéniques

L’ASCO  c’est aussi cette année des données concernant la chimiothérapie et des données  encourageantes toujours dans la continuité de l’efficacité de la combinaison  des taxanes avec les anti-angiogéniques et notamment les résultats présentés ce  matin par Alexis Cortot, résultats de l’étude ULTIMATE [5] qui comparait  en deuxième ou troisième ligne thérapeutique, le docetaxel à dose standard  versus une combinaison hebdomadaire de paclitaxel/bevacizumab. Un essai promu  par l’IFCT qui a recruté extrêmement vite ce qui témoigne de l’intérêt pour  cette association utilisée largement par nos collègues sénologues et un endpoint qui a été atteint puisque  l’étude ULTIMATE est positive avec un hazard  ratio pour la survie sans progression à 0,62, une PFS de 3,9 mois et un  taux de réponse qui est multiplié par 4 pour les malades qui recevaient la  combinaison paclitaxel/bevacizumab versus le docetaxel. Ce qui a fait dire au  « reviewer » de ces abstracts que l’association taxane-angiogénique  devenait clairement un potentiel standard de traitement en deuxième et  troisième ligne des cancers bronchiques, notamment pour les malades qui  n’auraient pas de facteurs prédictibles d’activité des agents immuno-oncologiques.

Immunothérapie

Un ASCO de  continuité également en ce qui concerne l’immunothérapie avec certains succès  dans des tumeurs rares comme les petites cellules avec des résultats de  combinaisons d’anti-PD1 comme le nivolumab et d’anti-CTLA4 comme l’ipilimumab  avec des taux de réponse dans des pathologies des malades en rechute de 20 à  30% en fonction du caractère platine-sensible ou pas.  [6] Et des survies: une médiane de survie  globale qui était à 7,7 mois, ce qui dans cette population pour laquelle aucun  progrès n’a été fait depuis plusieurs années, reste un résultat très  encourageant. Résultat par contre plus décevant dans d’autres tumeurs rares  comme les mésothéliomes ou les carcinomes thymiques, avec notamment dans les carcinomes  thymiques un risque trop élevé d’effets secondaires auto-immuns qui ont conduit  à arrêter cet essai avec une réflexion que est à mener. Selon Guiseppe Giaccone,  qui était le premier auteur de ce travail, c'est peut-être une voie avec la  combinaison à la chimiothérapie. [7]

Bien sûr  l’immunothérapie en première ligne, c’est le prochain défi. Les résultats  préliminaires des études de phase 1 et des études de phase Ib/II ont été  rapportées avec, là encore, des résultats encourageants pour les combinaisons anti-PD1/anti-CTLA4  avec pour l’association nivolumab plus ipilimumab, des taux de réponse qui vont  de 40 à 47% et une PFS de plus de 8 mois qui constitue un signal positif dans  l’attente des études randomisées versus chimiothérapie.

Continuité  également dans l’absence de facteurs prédictifs pour prédire l’efficacité des  ces agents d’immuno-oncologie puisque, qu’il s’agisse de PDL1, de la charge  mutationnelle, des marqueurs sériques -- notamment des palettes de cytokines  qui ont été étudiées --malheureusement aucun marqueur ne se détache et c’est  probablement plutôt une mosaïque de marqueurs qui pourraient constituer une  manière de sélectionner les malades dans le futur. De gros travaux à prévoir et  des résultats attendus pour les prochains ASCO.

Carcinomes à petites cellules: chirurgie,  radiothérapie, biomarqueur

Et puis  finalement se fût aussi un ASCO de rupture, avec une actualité sur le carcinome  à petites cellules, qui était un peu le parent pauvre de ces dernières  années. On a discuté de chirurgie dans le carcinome à petites cellules,  chirurgie qui a pu, dans les cas d’une étude d’une « database »  nationale américaine, concerner jusqu’à 14% des malades qui étaient T1 ou  T2/N0.  Et pour ces malades, des  résultats extrêmement encourageants en terme de survie puisque dans cette  population, même s’il s’agit clairement d’une population sélectionnée, la  survie à 5 ans était de 49% pour les malades opérés versus 30% pour les malades  non-opérés.

On a  également parlé de radiothérapie, et Corine Faivre-Finn a présenté les  résultats de l’essai CONVERT [8] avec un objectif principal qui n’a pas été atteint,  mais des résultats extrêmement intéressants qui montrent toujours qu’il faut  favoriser la radiothérapie bi-fractionnée puisqu’en ce qui concerne la survie à  deux ans, la radiothérapie bi-fractionnée donnait 56% de malades vivants versus  51% pour une radiothérapie mono-fractionnée. Et puis, peut-être enfin, un  biomarqueur et une cible actionnable dans les petites cellules avec DLL3 qui  semble présent dans 80% des carcinomes à petites cellules et on a une molécule  aujourd’hui permettant de cibler cette anomalie. Lorsque cette molécule est  présente (cette anomalie biologique DLL3 est présente dans plus de 50% des  cellules tumorales), des taux de réponse dans des populations réfractaires  jusqu'à 55%, ce qui en a fait un des « scoops » importants d’ASCO. [9]

Chirurgie dans les maladies oligométastatiques

Et puis  toujours des questions ouvertes mais des résultats intéressants sur  l’utilisation de la chirurgie dans des conditions de maladies  oligométastatiques avec des résultats présentés ce matin où pour des malades  présentant une maladie oligométastatique et ne progressant pas après une  chimiothérapie d’induction, la réalisation d’un traitement local (chirurgie, radiothérapie,  combinaison des deux) permettait d’obtenir une PFS très différente par rapport  aux malades bénéficiant d’une observation seule, puisque la PFS était de 14,4  mois versus 3,9 mois. [10]  Les résultats de la survie globale n’ont pas été présentés car ils sont  immatures. Mais clairement, dans une population sélectionnée de petits  effectifs, c’est une stratégie qui probablement va devoir être suivie.

App web pour le suivi des patients

Dernier  point: l’intérêt potentiel de l’utilisation d’une application web pour le suivi  des patients, avec un bénéfice en termes de qualité de vie et de survie globale  qui n’est que partiellement expliqué par les auteurs,  mais qui pourrait constituer là aussi une  nouvelle manière d’assurer le suivi de nos malades dans l’attente de résultats  complets de cette étude, qui seront disponibles on espère prochainement.

Voilà un peu un bref résumé de l’actualité de l’ASCO,  un de mes coups de cœur et j’espère les vôtres. Je vous remercie.

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