POINT DE VUE

Résistance au clopidogrel: Quand demander un dépistage génétique?

Pr Tabassome Simon, Pr Nicolas Danchin

Auteurs et déclarations

28 avril 2016

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Pourquoi, en 2016, devrait-on encore se préoccuper du dépistage génétique des mauvais répondeurs au clopidogrel? « La messe n’est-elle pas dite »? Non, selon le Pr Tabassome Simon qui, lors du dernier congrès de l’American College of Cardiology, a expliqué dans quelles situations le génotypage du CYP2C19 permet d'optimiser les traitements.

Enregistré le 3 avril 2016, à Chicago, Il, É.-U.

TRANSCRIPTION :

Nicolas Danchin: Bonjour, je suis Nicolas Danchin, cardiologue à l’Hôpital Européen Georges Pompidou, et j’ai le plaisir d’avoir avec moi aujourd’hui le professeur Tabassome Simon qui est pharmacologue à l’Hôpital Saint-Antoine à Paris. Le sujet que nous avons décidé d’aborder aujourd’hui peut paraître un peu étrange avec la vague des nouveaux antiagrégants plaquettaires inhibiteurs de P2Y12…  c’est celui du testing génétique des variants génétiques du métabolisme du clopidogrel. 
La première question que je voudrais poser à Tabassome est: Finalement, pourquoi se préoccuper encore des variants génétiques du clopidogrel en 2016? La messe n’est-elle pas dite? Est-ce que tout le monde ne doit pas de toute façon recevoir un autre type de traitement antiagrégant plaquettaire?

Tabassome Simon: Avant de te répondre, je voulais d’abord dire merci, c’est un plaisir de partager cette interview avec toi. En effet, c’est une question qui se pose très souvent aujourd’hui à savoir : Faut-il ou non continuer à prescrire du clopidogrel aux patients en post-infarctus ou qui vont avoir une angioplastie, dans la mesure où les recommandations actuelles privilégient plutôt les deux inhibiteurs de P2Y12 que sont le prasugrel ou le ticagrelor?

Nicolas Danchin: …dans le cadre des syndromes coronaires aigus…

Tabassome Simon: Absolument, dans le cadre de syndromes coronaires aigus. Le souci c’est que malgré ces recommandations, de nombreux patients continuent de recevoir du clopidogrel. Il faut se rappeler quand même qu’on est dans une ère mondiale où le coût des médicaments est une préoccupation pour de nombreux systèmes de santé, y compris le nôtre. Le clopidogrel est aujourd’hui génériqué et donc on peut se poser la question de la pertinence ou non de continuer à en prescrire, tout du moins à un certain nombre de malades. La question est: Quelle va être la population qui va avoir le meilleur bénéfice thérapeutique ou plutôt le meilleur rapport bénéfice-risque de traitement par rapport aux autres inhibiteurs existants?  

Nicolas Danchin: Alors si je comprends bien, l’idée derrière de ce testing génétique est de dire que le clopidogrel, dont on sait qu’il doit être métabolisé par le foie pour pouvoir être vraiment actif, peut être un agent antiagrégant plaquettaire de bonne qualité chez un certain nombre de patients (qui ont la bonne conformation génétique), et de moins bonne qualité chez ceux qui n’ont pas la chance d’avoir le bon système enzymatique, et à ce moment-là c’est à coup sûr les autres antiagrégants qu’il faudrait privilégier.

Tabassome Simon:C’est exactement ça. Si tu me permets, je vais parler quand même un tout petit peu de la pharmacologie des médicaments parce qu’il me semble que c’est important. Donc le clopidogrel est une prodrogue, ce qui veut dire que pour être actif, il a besoin d’être métabolisé. Pour pouvoir être métabolisé, il doit être d’abord absorbé au niveau intestinal. À ce moment-là, il y a déjà une étape de métabolisation qui passe par une enzyme dépendante d’un gène qu’on appelle ABCB1 ou PGP (la glycoprotéine). Cette métabolisation par les estérases se traduit par la transformation de 85% du médicament en des métabolites qui sont inactifs. Le restant va passer par le foie et subir une métabolisation via des cytochromes P-450 avec deux étapes d’oxydation; majoritairement dans ces deux étapes intervient le cytochrome 2C19 qui est soumis à un polymorphisme génétique. Et comment cela se traduit-il? La très grande majorité des patients (70% de la population) sont homozygotes sauvages, c’est-à-dire qu’ils vont avoir une réponse plaquettaire normale - on les appelle les *1*1…

Nicolas Danchin: Parce que le CYP2C19 fonctionne bien….

Tabassome Simon:… fonctionne normalement, absolument. Ou bien même ils pourraient avoir un allèle qui est variant, c’est-à-dire polymorphique, et à ce moment-là cela peut être un variant associé à un gain de fonction.

Nicolas Danchin: Plus actif?

Tabassome Simon: Plus actif. C’est ce qu’on appelle *17. Sinon, chez 30% de la population environ (en tout cas dans nos populations caucasiennes), on peut avoir un ou deux allèles qui au contraire ne fonctionnent pas bien et cela se traduit par une diminution de la réponse au clopidogrel. Ces variants alléliques associés à une perte de fonction, ce sont les *2, ceux qu’on connait le plus parce qu’ils sont les plus fréquents dans la population caucasienne; mais il y en a d’autres: *3, *4, jusqu’à même *10. 

Lorsque les deux variant alléliques sont non-fonctionnels, c’est ce qu’on appelle des homozygotes avec deux variants alléliques non-fonctionnels, il y a une très forte diminution de l’inhibition plaquettaire sous clopidogrel. Qu’on ait un ou deux variant alléliques chez des patients qui ont eu une angioplastie ou qui sont en post-infarctus, il y a une augmentation de plus de 57% du risque d’événements thrombotiques chez ces patients sous clopidogrel, tel que montré par nous-mêmes dans FAST-MI mais aussi par beaucoup d’autres études et une méta-analyse.

Nicolas Danchin: Donc les patients qui ont ces variants alléliques de perte de fonction vont être incapables de bien métaboliser la prodrogue et à ce moment-là le clopidogrel sera soit inactif, soit moins actif en tant qu’inhibiteur d’agrégation plaquettaire.

Tabassome Simon: Alors je ne dirais pas qu’ils sont incapables. Je dirais qu’ils sont beaucoup moins capables et donc ça se traduit par une forte diminution de la réponse au clopidogrel. Il y a d’autres voies enzymatiques qui peuvent prendre le relai bien entendu, mais globalement il y a une diminution du pourcentage de métabolites actifs et une diminution de la réponse au clopidogrel, et encore une fois cette réponse est d’autant moins bonne qu’on a deux variants alléliques anormaux ou un seul selon le cas.

Nicolas Danchin: Si le système reste un petit peu capable de fonctionner, est-ce qu’il ne suffirait pas à ce moment-là d’augmenter la dose du médicament pour avoir un effet convenable?

Tabassome Simon: Alors c’est exactement une des possibilités. On l’a étudiée en termes pharmacocinétiques: Est-ce qu’en augmentant (par exemple en doublant) les doses de clopidogrel chez des patients qui sont des métaboliseurs lents (c.-à-d. avec deux variants alléliques non-fonctionnels) ou intermédiaires (c.-à-d. avec un seul variant allélique non-fonctionnel) on pourrait améliorer et [ramener] un métaboliseur lent au niveau d’un intermédiaire et un intermédiaire au niveau d’un individu normal?  

Nicolas Danchin: Quantitativement, les métaboliseurs lents (c.-à-d. ceux qui sont homozygotes « défectueux » si je puis dire) représentent à peu près combien de la population?

Tabassome Simon: 3% de la population caucasienne, mais ce pourcentage est beaucoup plus élevé dans d’autres populations; par exemple cela représente 12% de la population asiatique.

Donc [nous avons étudié les doses] chez les volontaires sains. Mais il faut savoir que la variabilité de la réponse au clopidogrel n’est pas seulement génétique. D’autres facteurs interviennent, et pour certains avec un pourcentage loin d’être négligeable: le syndrome coronaire aigu, l’alimentation, le tabac, l’existence ou non d’un diabète, le BMI, d’autres traitements etc. peuvent interagir avec le clopidogrel. Ces résultats chez le volontaire sain ne se traduisent pas forcément chez les patients, et il y a eu plusieurs études, mais je vais en citer deux qui me paraissent les plus importantes.

L’étude CLOVIS-2, faite par Jean-Philippe Collet, a montré qu’on peut améliorer la réponse chez les patients intermédiaires en triplant la dose de charge de clopidogrel. Puis, les équipes de TIMI aux États-Unis ont montré également que chez ces patients, en triplant la dose de maintenance, on arrivait à enlever tous ces effets liés aux aspects génétiques sauf chez les patients homozygotes qui ont les deux variants alléliques non-fonctionnels (même en augmentant la dose de maintenance par 4, on n’obtient pas d’amélioration). Donc clairement, s’il y a une population pour laquelle l’augmentation de dose peut être efficace, c’est celle des métaboliseurs intermédiaires et en aucun cas les patients qui ont les deux variants alléliques non-fonctionnels. Et puis pour pouvoir définitivement dire qu’on peut le faire, il faut pouvoir démontrer que le fait d’augmenter ces doses améliore les événements. Et pour l’instant, les études qui ont été faites ne l’ont pas démontré. Mais il faut se rappeler que dans les essais, on n’a fait que doubler les doses à chaque fois. Peut-être faut-il donc aller beaucoup plus loin, mais en s’assurant qu’il n’y a pas de risque hémorragique associé.

Nicolas Danchin: Très bien. Alors du coup, on revient à la question de départ: Si, pour des raisons de contraintes budgétaires ou toute autre raison, on a l’intention de continuer à utiliser le clopidogrel là où il y a par ailleurs des indications possibles pour les nouveaux inhibiteurs du P2Y12, est-ce que ça vaut vraiment la peine de faire un testing génétique pour essayer de choisir? Ce que tu nous as dit jusqu’à maintenant parait relativement convaincant, mais peut-être qu’il reste encore des pièces du puzzle pour avoir une réponse absolue.

Tabassome Simon: Alors je pense sincèrement que, pour les patients qui sont à haut risque, qui ont fait un syndrome coronaire aigu ou qui doivent avoir une angioplastie, et chez qui on envisage de donner le clopidogrel, le génotypage est un outil qui a un coût relativement faible et qui est rapide.

Nicolas Danchin: Combien ça coûte?

Tabassome Simon: C’est de moins en moins cher. Même avec 30 euros on est capable aujourd’hui de faire un génotypage. 

Nicolas Danchin: Et on a la réponse très rapidement?

Tabassome Simon: On a la réponse rapidement, en tout cas pour l’*2. Pour les autres étoiles et qui sont, encore une fois, très rares chez les populations caucasiennes, ça peut prendre un peu plus de temps. Mais pour l’*2, on a très vite des réponses. Et chez ces patients-là, très clairement, je pense que l’apport du génotypage peut être important parce [qu’on arrive à montrer s’ils] sont des métaboliseurs normaux. Dans l’étude TRITON, on a des données maintenant très claires (qui sont certes en sous-groupes et donc ne permettent pas de faire des démonstrations, mais ce sont quand-même des données qui existent) qui montrent que l’amélioration du bénéfice par le prasugrel est uniquement chez les patients qui ont des variants alléliques non-fonctionnels, et non pas chez les patients qui n’ont pas ces variants alléliques. Autrement dit, chez 70% de la population, […] le clopidogrel marche tout aussi bien que le prasugrel et coûte beaucoup moins cher.

Nicolas Danchin: Et avec le ticagrelor?

Tabassome Simon: Avec le ticagrelor, c’est différent parce que les résultats liés à la génétique montrent […] une différence significative en faveur du ticagrelor pour ceux qui ont le variant allélique. Pour ceux qui n’ont pas de variant allélique, il n’y a pas de différence significative […]. Cependant, quand on a fait un test d’interaction formel, il n’y a pas d’interaction. Autrement dit, le ticagrelor a un effet bénéfique indépendamment du résultat du génotypage.

Nicolas Danchin: Mais quantitativement, en baisse relative de risque, est-ce que c’est aussi important?

Tabassome Simon: L’impact de la différence est plus élevé chez les patients qui sont porteurs de l’allèle non fonctionnel…

Nicolas Danchin: Il y a là malgré tout une logique par rapport aux données génétiques.

Tabassome Simon : Oui.

Nicolas Danchin: D’accord. Eh bien, très bien pour cette démonstration de l’intérêt de la génétique. Je pense que c’est une sorte de modèle - en étant sans doute en cardiologie encore aux balbutiements de l’utilisation de la génétique pour guider les choix thérapeutiques, mais nul doute que ça va progresser dans le futur. Merci beaucoup Tabassome.

Tabassome Simon: Merci.

 

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