IDM : pas d’effet cardioprotecteur du losmapimod dans LATITUDE-TIMI 60

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

5 avril 2016

Chicago, Etats-Unis – Présenté en session conjointe de l’ACC et du NEJM au congrès de l’American College of Cardiology 2016 et publié simultanément dans le Journal de l’American Medical Association, l’essai LATITUDE-TIMI 60 , qui évaluait le losmapimod à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, est un échec [1]. Une efficacité de cet inhibiteur de la MAP-kinase p38, avait pourtant été suggérée par des travaux préliminaires. Mais pour les auteurs de LATITUDE, « les résultats de cette étude exploratoire d’efficacité [LATITUDE] ne justifient pas de procéder à des essais d’efficacité plus important dans la population de patients existante ».

Développé par GlaxoSmithKline, le losmapimod est un inhibiteur réversible de la MAP-kinase p38 (Mitogen-Activated Protéine Kinase). L’enzyme est une kinase intracellulaire, exprimée notamment dans les cellules endothéliales, les myocytes et les macrophages. Elle intervient dans l’inflammation, en réponse à différents stimuli cardiovasculaires, parmi lesquels le LDL-C, l’HTA, l’ischémie, et la surcharge volémique. De l’activation de la MAP-kinase p38 résulte la libération de diverses cytokines, TNF, IL-1 et IL-6, cyclo-oxygénase 2 et autres métalloprotéases. Cette cascade a été impliquée à la fois dans l’athérogénèse et la déstabilisation de la plaque, et, lors de l’IDM lui-même, dans l’altération des mécanismes de cicatrisation.

Dans l’essai SOLSTICE, de phase 2 qui avait eu en 2014 les honneurs d’un Lancet, le losmapimod, évalué chez 526 patients victimes d’IDM non-ST, avait réduit le pic aigu de certains marqueurs de l’inflammation (C-réactive protéine et IL-6) à 72 heures [2]. Administré juste avant l’angioplastie, l’inhibiteur n’avait toutefois pas réduit la nécrose périprocédurale. Enfin, une tendance favorable avait été observée sur un critère composite associant décès, IDM ou récurrence d’ischémie, AVC et insuffisance cardiaque. Typiquement l’éventail de résultats suggestifs, mais non conclusifs qui appelle une phase 3.

Déception à tous les étages

L’essai LATITUDE-TIMI 60 (Losmapimod to Inhibit p38 MAP Kinase as a Therapeutic Target and Modify Outcomes After an Acute Coronary Syndrome) est un essai d’efficacité et de sécurité, mené dans 322 centres, dans 34 pays, chez 3503 patients. On note qu’en cas de résultats positifs, le protocole prévoyait de faire suivre cette cohorte A par une cohorte B d’environ 22000 patients. Projet abandonné.

Les patients inclus dans la cohorte A étaient hospitalisés pour IDM aigu (ST ou non), et présentaient un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (66 ans, 30% de femmes, 72% d’hypertendus, 55% d’hyperlipidémies, 33% de diabétiques).

Le temps médian entre apparition des symptômes était de 3,8 heures pour les 25% d’IDM-ST+ inclus dans l’étude, et de 20,3 heures pour les IDM non-ST. Les taux de cathétérisation sont de 98 et 95% respectivement. Enfin, le losmapimod, en principe actif en 30 minutes, a été administré 0,2 heures avant cathétérisme dans les IDM-ST+, et 1,7 heure dans les IDM non-ST.

Le losmapimod a été poursuivi 12 semaines (2x7,5 mg/j, par voie orale), en sus des traitement recommandés. Le critère primaire était un composite associant décès CV, IDM ou ischémie sévère impliquant une revascularisation en urgence. A 12 semaines, son incidence était de 8,1% dans le groupe losmapimod, contre 7% dans le groupe placebo (RR=1,16 ; IC95%[0,91-1,47]).

« En l’absence d’efficacité sur le critère primaire, toutes les analyses additionnelles doivent être considérées comme exploratoires », rappellent les auteurs.

La conclusion reste toutefois inchangée, aucune différence significative n’étant enregistrée entre groupes pour les critères CV habituels, que ces critères soient envisagés isolément, ou dans des associations 2 à 2 (par exemple pour le principal critère secondaire, décès CV + IDM : RR=1,13 ; [0,88-1,47]).

Enfin, les résultats à 24 semaines étaient identiques (RR du critère primaire=1,11 ; [0,9-1,38]) et les analyses en sous-groupes préspécifiés n’ont fait ressortir aucun critère.

En ce qui concerne l’inflammation, on relève une réduction significative de la CRP-haute sensibilité (hs-CRP) à la 4ème semaine (p=0,004), ainsi qu’à 12 semaines (p<0,001). Le même phénomène a été observé avec le NT-proBNP. On note également dans un sous-groupe de patients, une baisse du pic aigu de hs-CRP à 48 heures. A défaut d’efficacité clinique, le principe d’un effet anti-inflammatoire semble donc confirmé.

Enfin, l’incidence des effets secondaires sévères observés sous traitement était de 16% dans le groupe losapimod, contre 14,2% dans le groupe placebo, les taux d’arrêts de traitement étant respectivement de 15,5% et 13,7%. Ici encore, les écarts ne sont pas significatifs.

La piste de l’inflammation n’est pas abandonnée

Lorsque les principaux investigateurs et le sponsor se sont réunis pour envisager la constitution d’une cohorte B de 22000 patients, sur la base de cette cohorte A, la décision n’a pas dû être trop difficile à prendre. « Nos résultats ne plaident pas en faveur d’une inhibition de la MAP-kinase p38 par le losmapimod chez les patients hospitalisés pour IDM », résument les auteurs.

Ceci ne signifie pas que l’inflammation soit abandonnée comme piste thérapeutique. Simplement, les cibles sont fort nombreuses, et leurs rôles, pas toujours complètement compris. « L’inflammation étant supposée jouer un rôle clé dans l’athérogénèse, elle continue de susciter un immense intérêt sur le plan thérapeutique », rappellent les auteurs. « Toutefois, parce l’inflammation recouvre des voies métaboliques multiples, redondantes et interconnectées, l’identification d’une cible appropriée pourrait se révéler difficile, et d’autant plus qu’il est délicat de prédire l’efficacité clinique avant la phase 3 ».

L’essai LATITUDE-TIMI 60 a été financé par GlaxoSmithKline.
Les déclarations d’intérêt des auteurs figurent dans la publication.

REFERENCES :

  1. O’Donoghue M.L, Glaser R, Cavender M.A et coll. Effect of Losmapimod on Cardiovascular Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Myocardial Infarction A Randomized Clinical Trial. JAMA. doi:10.1001/jama.2016.3609. Publié en ligne le 4 avril 2016.

  2. Newby LK, Marber MS, Melloni C, et coll. SOLSTICE Investigators. Losmapimod, a novel p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor, in non-ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2014;384(9949):1187-1195.

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