Empagliflozine : on ne s’explique pas la baisse de mortalité des diabétiques observée dans EMPA-REG

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

25 mars 2016

Donc il faut une cause. Et la question se complique lorsqu’on ajoute premièrement que les courbes de mortalité emplagliflozine vs. placebo commencent à diverger très tôt : dès le 3ème mois. Et deuxièmement, que si la baisse de mortalité générale doit beaucoup à la baisse de mortalité CV, cette baisse de mortalité CV, elle, ne doit rien à une baisse des infarctus du myocarde fatals, puisque la baisse des IDM non fatals est non significative, et rien non plus à une baisse des AVC, puisque les AVC non fatals montrent, eux, une tendance à l’augmentation sous empagliflozine (RR=1,24 ; IC95%[0,92-1,67]).

« Il y a discordance entre diminution de la mortalité et absence de réduction significative des IDM et des AVC », résume le Pr Sheen.

La vérité est que personne n’est aujourd’hui capable d’expliquer clairement les résultats dEMPA-REG. Et, un peu plus inquiétant, que personne ne se donne vraiment les moyens de répondre. « Que fait le laboratoire, que font les chercheurs ? », demande le Pr Boccara en constatant que sur 88 études en cours sur l’empagliflozine (sur clinicaltrial.gov), seulement 6 sont consacrées aux effets CV.

Il y a discordance entre diminution de la mortalité et absence de réduction significative des IDM et des AVC -- Pr Sheen

Une population à haut risque CV, bien traitée

La population d’EMPA-REG est une population à haut risque CV : les trois-quarts des patients avaient une coronaropathie, 10% étaient insuffisants cardiaques chroniques prouvés (la proportion est donc probablement sous-estimée), l’HbA1c était à 8,1%, la moitié des patients étaient sous insuline. Il s’agissait par ailleurs d’une population bien traitée : 80% sous IEC, 75% sous statines, 60% sous bêta-bloquant.

Parmi les explications possibles du bénéfice de mortalité, on pense logiquement d’abord à l’HbA1c. Le Pr Sheen élimine toutefois d’emblée l’hypothèse, puisque la baisse de l’HbA1c n’est que de 0,3%, soit la même amplitude que dans SAVOR, EXAMINE ou TECOS, qui n’avaient rien donné sur le plan cardiovasculaire. (On note au passage que la FDA elle-même demandait que les baisses d’HbA1c soient de même ordre de grandeur dans les deux groupes – principe d’équipoise – pour pouvoir apprécier la sécurité CV).

Le Pr Sheen relève également des effets pléiotropes de l’empaglifozine : baisse de la circonférence abdominale, baisse de la PA (de 3 à 4 mm Hg), pas d’augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation (stable) du HDL (alors qu’on n’observe une augmentation très transitoire du LDL), baisse de l’uricémie. Bref, « tout ça pourrait jouer de façon synergique, mais personnellement, je n’y crois pas », souligne-t-il, en se référant à l’étude STENO 2 de 2008, dans laquelle tout un éventail de facteurs de risque avaient été améliorés, avec un impact sur les évènements CV majeur, mais un impact qui n’était apparu qu’après plusieurs années, et qui ne concernaient pas la mortalité.

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