Les thérapies « protéiques », un espoir majeur pour la mucoviscidose

« Approuvé par la FDA et l’EMA, nous pouvons le prescrire depuis 2012, chez les patients de plus de 6 ans porteurs de la mutation G551D, mais aussi pour d’autres mutations de cette même classe. Il faut toutefois préciser que cela ne concerne que peu de patients, environ 2 500 dans le monde. Son coût est très élevé, 250 000 euros par an et par patient, néanmoins l’amélioration de leur qualité de vie est telle que certains adultes ont pu reprendre une activité professionnelle ».

ATU de cohorte pour Orkambi ® , le 2 en 1

Mais la nouveauté en matière de traitement de la mucoviscidose tient à la mise à disposition en France fin 2015 sous forme d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte (ATUc) d’un médicament ciblé sur la mutation la plus fréquente, celle de classe 2 (delta F508). « Elle touche le plus grand nombre de patients puisqu’au moins 70% des patients en ont 1 copie et 50% des patients sont homozygotes pour la mutation, détaille le Pr Harriet Corvol. Avec cette mutation, la protéine qui dérive du gène CFTR n’arrive pas à la membrane puisque qu’elle est dégradée dans la cellule avant. Elle est donc plus difficile à traiter puisqu’elle suppose un médicament qui, d’une part, empêche la protéine d’être dégradée puis l’amène à la membrane, et d’autre part, une fois à la membrane, active la protéine. Cette prouesse est réalisée par l’Orkambi®, qui associe deux principes actifs : le lumacaptor et l’ivacaftor.

Le premier évite que la protéine CFTR ne se dégrade dans la cellule, permettant qu’elle soit amenée jusqu’à la membrane, où l’ivacaftor peut l’activer. Pour évaluer son efficacité dans la vraie vie, un essai clinique international a inclus plus de 1 000 patients [4].

« Ses résultats ne sont pas aussi impressionnants que l’avaient été ceux du Kalydeco®, estime Harriet Corvol. Mais la fonction respiratoire des patients s’améliore tout de même, et surtout ils bénéficient d’une nette diminution de leurs exacerbations respiratoires, et donc du nombre de leurs hospitalisations».

Ce nouveau médicament pourrait bénéficier à terme à la moitié des patients atteints de mucoviscidose, soit plus de 30 000 dans le monde. « Il est déjà autorisé aux Etats-Unis depuis juillet 2015, signale Harriet Corvol et nous pouvons le prescrire en France depuis le 30 octobre 2015 , date à laquelle il a reçu une ATUc pour les patients de 12 ans et + seulement.

Lire à travers les codons STOP

Une troisième thérapie protéique est en cours de développement pour les mutations de classe I qui supposent de « lire à travers » (read-through) les codons STOP qui empêchent la production d’une protéine intacte. C’est le cas de l’Ataluren (Translarna®), une petite molécule développée par PTC Therapeutics grâce à laquelle le codon « STOP » prématuré est ignoré lors du processus de traduction en protéines ce qui permet la production d’une protéine fonctionnelle. Les résultats de l’essai en double aveugle, publié en 2014, indiquent que les patients traités par ataluren améliorent leur fonction respiratoire, mais de façon modeste, environ 3% de VEMS, versus le placebo [3]. Ce même médicament a pu bénéficier d’une AMM dans la maladie de Duchenne, maladie causée par une mutation de même type sur un gène différent. « Dans la mucoviscidose, cet effet reste à confirmer» conclut le Pr Harriet Corvol.

REFERENCES :

1. Corvol H. Les nouveaux traitements de la mucoviscidose.CPLF 2016, 29/01/16.

2. Alton E, Amstromg DK, Ashby D et al. Repeated nebulisation of non-viral CFTR gene therapy in patients with cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-91

3. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG et al. A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation, N Engl J Med 2011; 365:1663-1672

4. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et al. Lumacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373:220-231

5. Kerem E, Konstan MW, De Boeck K et al. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 2, Issue 7, July 2014, Pages 539-547

Citer cet article: Stéphanie Lavaud. Les thérapies « protéiques », un espoir majeur pour la mucoviscidose - Medscape - 17 févr 2016.