Canagliflozine : la FDA renforce sa mise en garde sur le risque de fracture

Silver Spring, Etats-Unis –La Food and Drug Administration américaine (FDA) a renforcé son avertissement sur la canagliflozine (Invokana®, Invokamet®, Johnson & Johnson / Janssen aux E-U) en raison de l'augmentation du risque de fractures osseuses.

La mention de cet effet indésirable de la canagliflozine est déjà listée dans les RCP du produit, mais, sur la base de nouveaux résultats issus de plusieurs essais cliniques, la FDA a décidé d’ajouter une mise en garde spécifique sur la baisse de la densité minérale osseuse vertébrale lombaire et de la tête fémorale. Dans ces études, des fractures aux membres supérieurs sont survenues plus fréquemment dès la 12ème semaine de traitement et pour des traumatismes minimes, comme une chute de sa hauteur.
« Avant mise en route du traitement, les médecins sont invités à évaluer le risque fracturaire du patient et à l’informer sur le risque de fragilité osseuse afin d’éviter des situations à risque », recommande la FDA.
La confirmation du sur-risque fracturaire provient des données poolées de 9 essais cliniques avec une durée d’exposition moyenne à la canaglifozine de 85 semaines. Le taux d’incidence adjudiqué des fractures se situe entre 1,1 et 1,5/100 patients par année d’exposition.
Les données sur la densité minérale osseuses (DMO) résultent quant à elles de la surveillance post-marketing imposée au laboratoire par la FDA. Elles portent sur 714 diabétiques de type 2, âgés en moyenne de 64 ans (55 à 80 ans). A deux ans, les patients randomisés dans les groupes canagliflozine 100 mg et 300 mg ont présenté une baisse de la DMO comparativement aux patients du groupe placebo de : -0,9% et -1,2%, respectivement pour les deux doses de canagliflozine au niveau de la hanche et -0,3% -0,7% au niveau des lombaires, comparativement au placebo.
Après ajustement sur la DMO du groupe placebo, les investigateurs ont retenu une baisse de 0,1% au niveau de la tête fémorale avec les deux doses de canagliflozine et de 0,4% au niveau de l’extrémité distale de l’avant-bras avec la dose de 300 mg (mais pas de différence avec la dose de 100 mg).

Un effet classe?

La FDA évalue également le sur-risque de fractures osseuses lié à la prise d’autres SGLT2 (inhibiteur du cotransporteur de glucose-sodium de type 2), présents sur le marché, à savoir la dapagliflozine (Farxiga®, Xigduo®, AstraZeneca) et l’empagliflozine (Jardiance®, Glyxambi®, Synjardy®, Lilly / Boehringer Ingelheim)  afin de juger de la nécessité d’études de sécurité supplémentaires ou d’un avertissement sur les RCP.
Dans les effets indésirables de la dapagliflozine (Farxiga®), il est mentionné la survenue d’un petit nombre de fractures chez des patients présentant une insuffisance rénale. En revanche, les RCP de  l’empagliflozine (Jardiance®) ne mentionnent pas d’effets osseux.

La question de l’impact des inhibiteurs de SGLT2 sur l’os a fait l’objet cette année d’une publication dans le Lancet Diabètes and Endocrinology par l’équipe du Dr Simon Taylor (Université du Maryland School of Medicine, Baltimore).  Dans ce travail, les chercheurs expliquent que les inhibiteurs de SGLT2 augmentent les concentrations sériques de phosphate, probablement par l'intermédiaire d’une augmentation de la réabsorption tubulaire de phosphate, ce qui peut conduire à affecter négativement le métabolisme osseux.
Ils ajoutent que les inhibiteurs de SGLT2 augmentent les concentrations d'hormone parathyroïdienne (PTH), tout en rappelant qu’un excès de parathormone peut conduire à long terme à majorer la résorption osseuse et à augmenter le risque de fracture.
« Bien que l’augmentation de PTH sous canagliflozine soit faible  (+7,9%) , on observe de larges déviations standards  qui pourraient faire qu’un nombre substantiel de patients présentent une augmentation de 50 % ou plus de la PTH, et dans ces conditions cet effet indésirables devient cliniquement mesurable » écrivent les auteurs.

« Cela reste à prouver mais  je crois que le risque accru de fracture osseuse résulte probablement d’un effet classe », a anticipé le Dr Taylor interrogé par Medscape Edition internationale.  « Néanmoins, les différentes gliflozines n’ont pas la même sélectivité pour SGLT2 et SGLT1 et n’ont pas la même courbe de dose-réponse. Ainsi, il est tout à fait possible que l'ampleur du risque puisse varier parmi les différents inhibiteurs de SGLT2. »

Citer cet article: Dr Catherine Desmoulins. Canagliflozine : la FDA renforce sa mise en garde sur le risque de fracture - Medscape - 11 sept 2015.