ARTS-HF : la finérénone, nouvel espoir dans l’insuffisance cardiaque

Stéphanie Lavaud

Auteurs et déclarations

17 septembre 2015

Londres, Royaume-Uni – Un nouvel antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), la finérénone (Bayer HealthCare), est actuellement testé dans différentes indications, dont l’insuffisance cardiaque (IC).

Le congrès de l’European Society of Cardioloy ESC 2015 a d’ailleurs été l’occasion de présenter les résultats d’une étude de phase II, ARTS-HF (Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study- Heart Failure), comparant la finérénone à l’éplérénone dans l’aggravation de l’IC chez des diabétiques de type 2 et/ou des patients avec une néphropathie.

« Bien que la finérénone n’ait pas fait mieux que l’éplérénone sur le critère primaire (abaissement de NT-pro peptide natriurétique de type-B [NT-proBNP]), elle a été plus efficace que son comparateur sur le critère composite secondaire (hospitalisations en urgence pour aggravation de l’IC, hospitalisations cardiovasculaires et décès toutes causes) » a déclaré le Pr Gerasimos Filippatos (Athens University Hospital Attikon, Athènes, Grèce), principal investigateur de l’étude. Une distribution plus équilibrée de ce nouvel ARM pourrait expliquer cette relative cardio-sélectivité.

La finérénone peut-elle supplanter la spironolactone et l’éplérénone ?
Les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM), comme la spironolactone et l’éplérénone, réduisent le risque d’hospitalisations et la mortalité chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, et ralentissent la progression de la néphropathie diabétique. Néanmoins, leur utilisation est limitée par la crainte d’induire une hyperkaliémie, en particulier chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

En raison d’une sélectivité plus forte vis-à-vis du récepteur aux minéralocorticoïdes comparé à la spironolactone et d’une plus grande affinité de liaison à ces récepteurs que l’éplérénone, la finérénone, un nouvel ARM, est susceptible d’induire moins d’hyperkaliémie et d’être moins délétère pour le rein. Les études de phase II menées chez des patients avec une IC à fraction d’éjection altérée et une néphropathie diabétique sont prometteuses.

Les essais de phase III montreront si la finérénone est l’ARM de troisième génération qui fera moins peur aux praticiens.

La finérénone plus cardio-sélective que l’éplérénone

L’étude ARTS-HF a inclus 1055 patients (71 d’âge moyen) qui se sont présentés dans des services d’urgences pour une aggravation de leur insuffisance cardiaque, et qui souffraient d’un diabète de type 2 et/ou d’une néphropathie.

Les patients ont été randomisés en 6 groupes : l’un recevant de l’éplérénone, les cinq autres différents dosages de finérénone pendant 90 jours. Toutes les doses ont été titrées à la hausse pendant l’étude. Le groupe éplérénone a commencé à la dose de 25 mg 1j/2, puis 25 mg/j à J30, avec une hausse à 50 mg quotidiennement à J60. Le groupe finérénone a lui démarré à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ou 15 mg quotidiennement, montant à 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, et 20 mg, respectivement à J30, de façon à ce que les taux de potassium restent < 5,0 mmol/L.

Un pourcentage similaire de patients dans chaque groupe a atteint le critère primaire (une diminution > 30% de NT-proBNP à J90), soit 37,2% dans le groupe éplérénone, comparé aux 30,9%, 32,5%, 37,3%, 38,8% et 34,2% dans chacun des groupes finérénone.

En revanche, le critère secondaire composite clinique a été retrouvé avec une fréquence moindre chez tous les patients traités par finérénone (excepté pour la dose la plus faible) par rapport aux patients traités par l’éplérénone, avec la réduction de risque la plus élevé chez les patients qui ont démarré la finérénone à 10 mg quotidiennement (hazard ratio [HR], 0,56; P = 0,0157).

Comparé aux groupes éplérénone, les critères secondaires, pris individuellement, étaient eux aussi moindres dans le groupe finérénone, qu’il s’agisse des hospitalisations cardiovasculaires (HR, 0,56; P = 0,0229), des décès toutes causes (P = 0,0262) ou des décès cardiovasculaires ( P = 0,0108).

Les effets indésirables, y compris ceux ayant conduit à la sortie de l’étude, ont été semblables entre les deux groupes (4,3%) ; avec des élévations du potassium > 5,6 mmol/L similaires dans les différents groupes. On note cependant des différences en fonction des doses de finérénone.

La finérénone semble hautement cardio-sélective comparée à l’éplérénone : des études précliniques ont d’ailleurs montré qu’elle confère une protection cardiaque plus grande que son comparateur.

« Cela pourrait s’expliquer en partie par la différence de biodistribution entre les deux molécules, a commenté le Pr Filippatos. L’éplérénone, tout comme la spironolactone est distribuée 7 fois plus dans le rein que dans le cœur, alors que la finérénone se répand de façon égale entre les 2 organes. La réduction plus importante d’évènements cardiovasculaires dans notre étude pourrait résulter de cette distribution plus favorable plutôt que de son mode de liaison aux minéralocorticoïdes qui est comparable à l’éplérénone. »

Nouvel outil dans la maladie rénale ?
Hasard du calendrier, le JAMA a publié le 1er septembre les résultats d’un autre bras de l’étude ARTS qui visait, lui, à étudier les effets de la finérénone sur la néphropathie diabétique (résultats présentés au Congrès mondial de néphrologie).

Dans une étude de phase IIb, en double aveugle, 1501 patients diabétiques de type 2 présentant une albuminurie (30 mg/g ou plus), et un taux de filtration glomérulaire estimé > 30 mL/min/1,73 m2 ont été assigné à recevoir de la finérénone (n = 821) ou un placebo (n = 823) en complément de leur bloqueur du système rénine-angiotensine (IEC ou ARA2) [3]. Les résultats font apparaitre une relation dose-réponse sur le critère principal. Le ratio albuminurie/créatininurie (RAC) à J90 a en effet été réduit à toutes les fortes doses —7,5 ; 10,0 ; 15,0 et 20,0 mg/j, avec des valeurs de 0,79 (P = 0,004), 0,76 (P = 0,001), 0,67 (P < 0,001), and 0,62 (P < 0,001) respectivement, par rapport aux taux à l’entrée dans l’étude. Aucune différence en termes d’effets indésirables sévères n’a été observée entre les groupes finérénone (quelles que soient les doses) et le placebo. Le critère secondaire pré-spécifié relatif à l’hyperkaliémie (> 5,6 mmol/L) conduisant à l’arrêt du traitement est survenu chez 12 des 821 patients (1,5%), faisant tous partie des groupes finérénone.

Si le nouvel ARM a entrainé une réduction de l’albuminurie chez des patients présentant une néphropathie diabétique, il reste à savoir si cette réduction aura une incidence clinique et à évaluer la finérénone face à des vrais comparateurs.

 

Lancement de 3 études de phase III
Au vu des résultats de ces deux essais de phase II, Bayer Healthcare a annoncé le 31 août qu’il poursuivait son programme de développement clinique autour de la finérénone (BAY 94-8862) en lançant 3 études de Phase III [4]. Deux porteront sur la néphropathie diabétique : FIGARO-DKD chez des patients avec une forte albuminurie (300 mg/g > RAC >/= 30mg/g) et FIDELIO-DKD chez des patients avec une forte albuminurie (RAC >/= 300mg/g). Une autre, FINESSE-HF, dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée s’inscrit dans la droite ligne de ARTS-HF et s’étendra à plus de 35 pays.

 

L’étude ARTS a été financée par Bayer Healthcare.

 

REFERENCES :

  1. Filippatos G. New Mineralocorticoid Receptor Antagonist for Heart Failure, ESC 31/08/15.

  2. Bakris GL; Rajiv Agarwal R; Chan JC et al. Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic NephropathyA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(9):884-894. doi:10.1001/jama.2015.10081.

  3. Licette CY Liu LCY, Schutte E, Gansevoort RT et al. Finerenone: third-generation mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of heart failure and diabetic kidney disease. Expert Opinion on Investigational Drugs 2015, Vol 24, Issue 8, DOI:10.1517/13543784.2015.1059819

  4. Bayer Expands Finerenone Clinical Development Program with Three Phase III Studies for Finerenone in Patients with Diabetic Kidney Disease and Patients with Chronic Heart Failure, communiqué du 31/08/15.

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