Thérapie génique de l’IC : faut-il arrêter après l’échec de CUPID 2 ?

Vincent Bargoin

9 septembre 2015

Londres, Royaume-Uni – Cette fois, il devient difficile d’esquiver la question : faut-il continuer à faire ce qui ne marche pas quand on n’a pas d’autre idée pour que ça marche ?

L’étude CUPID 2, phase 2b de thérapie génique dans l’insuffisance cardiaque (IC), vient d’être présentée au congrès de l’European Society of Cardioloy ESC 2015 par le Dr Barry Greenberg (Université de Californie, San Diego)[1].

En mai dernier, les résultats avaient déjà été annoncés par Celladon Corporation, promoteur de l’étude, et détaillés sur Medscape France.

Pour faire court, tous ces résultats sont neutres, dans tous les sous-groupes : critère primaire clinique, critères secondaires cliniques et biologiques, critères exploratoires cliniques et biologiques, critères de sécurité. Or, CUPID 2 n’est rien de moins que la plus grosse étude de thérapie génique menée en cardiologie.

Précision sur le vecteur et le gène
Le vecteur est bien connu : c’est le virus adéno-associé (AAV), utilisés depuis des années par la plupart des équipes travaillant sur la thérapie génique. Le transgène code une protéine dont le rôle est démontré dans la contraction cardiaque : la sarcoplasmic reticulum CA2+ ATPase (SERCA2a), une ATPase impliquée dans le transfert d'ions Ca du cytoplasme au réticulum sarcoplasmique, et déficitaire dans l’IC avancée. Enfin, le programme de recherche est structuré : après une phase 1, une phase 2a présentée en 2010 au congrès Heart Failure de l'European Society of Cardiology, avait notamment montré une amélioration du périmètre de marche.

 

Les premiers résultats encourageants du programme CUPID ont justifié le lancement de deux autres essais basés sur le même vecteur AAV et le même transgène (domaine codant de SERCA2a) : AGENT en France (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) et Serca-LVAD en Grande-Bretagne (Imperial College, Londres). Ces deux études devraient se terminer en 2016. Les résultats seront certainement cruciaux pour l’avenir de la thérapie génique en cardiologie et ailleurs.

Dans sa conclusion, le Dr Greenberg a soulevé les questions que l’on entend classiquement à la fin de tout essai négatif, sur la cible thérapeutique, le design de l’étude et la pertinence des critères.

Toutefois, comme l’a souligné le Pr Salim Yusuf (McMaster University, Hamilton, Canada) qui présidait la conférence de presse, l’échec d’un tel programme, à la suite des nombreuses déconvenues enregistrées avec la thérapie génique en cardiologie et ailleurs, soulève des questions qui vont bien au-delà de l’éventuelle insuffisance de protocole.

Répondant aux questions des journalistes sur la pertinence de continuer les essais de thérapie génique dans l’insuffisance cardiaque, le Pr Yusuf a répondu qu’il fallait trouver « la voie du milieu, entre l’abandon des recherches et un excès d’enthousiasme».

Oui mais, en pratique ?...

Tout le problème est qu’évidemment, pour le laboratoire ou la société qui s’engage ou ne s’engage pas dans la thérapie génique, c’est tout ou rien. Le discours sur la thérapie génique peut viser la voie du milieu, pas la pratique.

Continuer à faire ce dont, à l’évidence depuis 20 ans, on ignore un paramètre essentiel, n’est pas enthousiasmant : c’est en somme s’en remettre à la maxime Shadock – « ce n’est qu’en essayant continuellement qu’on finit par réussir. Donc plus ça rate, plus on a de chances que ça marche » – en croisant les doigts pour qu’elle se vérifie.

Laisser tomber n’a rien d’enthousiasmant non plus, puisque c’est se donner toutes les chances de ne pas progresser. (Autre maxime Shadock : « s’il n’y a pas de solution, c’est qu’il n’y a pas de problème »).

En pratique, il n’y aurait donc pas d’alternative à la poursuite de ce que l’on fait aujourd’hui. Le débat initié par Salim Yusuf – faut-il poursuivre ou arrêter ? – n’a d’ailleurs débouché sur rien d’autre, soulignant seulement qu’il fallait continuer de faire plus de la même chose mais « raisonnablement ».

La seule option enthousiasmante serait bien sûr de découvrir ce qu’on ignore en biologie, quitte à remettre profondément en cause les grands principes moléculaires sur lesquels repose l’idée de thérapie génique.

L’obstacle, peut-être, est que découvrir est une posture mentale. Or, que peut-on attendre dans ce registre d’une biologie moléculaire qui, obstinément pendant 30 ans, a par exemple qualifié d’ADN poubelle (junk DNA) ces quelques 90% d’ADN non codant dont elle ne comprenait pas la fonction ?

Une fois posée l’insignifiance de ce qu’on ne comprend pas, on est mal parti pour découvrir, et la thérapie génique en tant qu’application, pourrait simplement être en train de faire les frais de cette limitation.

Les études CUPID 1 et 2 ont été financées par Celladon Corporation.
Le Dr Greenberg a déclaré avoir eu des activités de consultant et touché des honoraires de Celladon.

 

REFERENCE :

1. Greenberg B. CUPID 2: a phase 2b trial investigating the efficacy and safety of the intracoronary administration of AAV1/SERCA2a in patients with advanced heart failure. Hotl Line V. Congrès de l’European Society of Cardiology. Londres, 1er septembre 2015.

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