Mélanome : feu vert européen à l’association dabrafénib - trametinib

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

10 septembre 2015

Bruxelles, Belgique – La combinaison de dabrafenib (Tafinlar®) et trametinib (Mekinist®) vient d’être autorisée en Europe dans le mélanome malin métastatique, non opérable, et porteur d’une mutation BRAF V600(E/K), soit environ 40% des mélanomes. Cette autorisation fait suite aux résultats des deux études de phase III COMBI-d et COMBI-v.

L’amélioration des résultats des thérapies ciblées par des associations avait notamment fait l’objet de plusieurs présentations à l’ESMO 2014, dont Medscape France s’était fait l’écho.

Coupler un inhibiteur de BRAF à un inhibiteur de MEK

Les deux médicaments qui viennent d’être autorisés en association sont des inhibiteurs de sérine/thréonine kinase. Mais le dabrafenib cible BRAF, tandis que le trametinib cible MEK1/2. Les deux enzymes sont impliquées dans les mêmes cascades de signalisation, dérégulées dans le mélanome, mais aussi dans un certain nombre d’autres cancers.

On note que les deux molécules ont été développées par GlaxoSmithKline, mais reprises par Novartis, qui a racheté la branche oncologie de GSK en 2014 (tandis que GSK rachetait les vaccins de Novartis).

De part et d’autre de l’Atlantique, le dabrafenib comme le trametinib étaient jusqu’à présent autorisés en monothérapie contre le mélanome avancé. Aux Etats-Unis, la FDA a toutefois accordé une autorisation transitoire à l’association en janvier 2014 dans le cadre d’une procédure accélérée, et sous réserve des résultats du programme COMBI. En Europe, le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de l’EMA avait, de son côté, adopté en juillet dernier un avis positif sur l’autorisation de cette association

L’étude COMBI-d a randomisé 423 patients atteints de mélanome de stade IIIc ou IV portant la mutation V600 E/K dans BRAF, entre l’association dabrafenib-trametinib ou le dabrafanib seul et placebo. La survie globale était améliorée chez les patients traités par l’association : 21,5 mois vs. 18,7 mois (p=0,011). Les survies à 1 et 2 ans sont respectivement de 74% et 51%, versus 68% et 42% dans les deux groupes. On note que la survie globale était considérée comme un critère secondaire.

L’étude COMBI-v est, elle, une phase III menée en ouvert, qui compare chez 705 patients l’association dabrafenib-trametinib au seul vemurafenib, autre inhibiteur de BRAF (Zelboraf®, Plexxikon/Roche). Cette fois, c’est bien la survie globale qui a été retenue comme critère primaire.

L’essai a été interrompu prématurément, à la suite d’une analyse intermédiaire montrant une médiane de survie globale de 17,2 mois avec le vemurafenib, et qui n’avait pas encore été atteinte avec l’association (p=0,005). Entre 10 et 11 mois, la mortalité globale dans le groupe bithérapie était de 28%, contre 35% dans le groupe monothérapie. Ces résultats intermédiaires ont été présentés à l’ESMO 2014.

Enfin, aucun signal de sécurité n’est apparu avec l’association par rapport à ce que l’on connaissait déjà avec le dabrafanib et le trametinib en monothérapie. Dans COMBI-d, la fièvre, les nausées, céphalées, diarrhées, arthralgies, HTA, toux et œdème périphériques ont conduit à des modifications de traitement plus fréquentes dans le groupe association que dans le groupe monothérapie (dabrafénib et placebo). Toutefois, le nombre de carcinomes épidermoïdes cutanés, s’est révélé moindre dans le groupe traité par l’association (n=6 vs. N=22).

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