TECOS : confirmation de l’absence de majoration des insuffisances cardiaques sous sitagliptine

Londres, Royaume-Uni — Rien de bien nouveau sous le (pâle) soleil londonien concernant les antidiabétiques, notamment par rapport à ce qui avait été présenté au congrès de l’American Diabetes Association en juin. Si ce n’est que la sécurité du premier des inhibiteurs de dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4 ou gliptine), sitagliptine (Januvia®, Xelevia®, Merck) sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réaffirmé haut et fort. Une analyse détaillée focalisant sur l’insuffisance cardiaque et montrant une absence de signal a été présentée lors du congrès de l’European Society of Cardioloy ESC 2015 [1].

Sécurité sur l’IC réaffirmée mais toujours pas de bénéfice CV

Pour rappel, l’étude SAVOR présentée il y a deux ans à l’ESC avait troublé les esprits en montrant un excès d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 27% dans le groupe sous saxaglitine (une autre gliptine) vs placebo (3,5 % versus 2,8%, respectivement. RR=1,27 ; IC 95% 1,07 à 1,51 ; p=0,007).

Dans le doute, la FDA avait d’ailleurs décidé d’imposer aux firmes commercialisant des gliptines, la saxagliptine (AstraZeneca/BMS) et l’alogliptine (Takeda), d’apposer une information quant à une possible majoration de l’insuffisance cardiaque suite à une revue par un groupe d’experts de toutes les données disponibles sur ces deux molécules (voir notre article).

Tous les yeux étaient donc braqués sur TECOS, étude mise au point pour s’assurer du profil cardiovasculaire (CV) de l’antidiabétique de Merck. Les résultats sur le critère secondaire pré-spécifié présentés en juin et publiés en juillet dans le NEJM [2] étaient d’ailleurs rassurants : aucun signal d’insuffisance cardiaque ne sortait parmi les patients traités par sitagliptine par rapport au placebo.

L’étude a inclus 14 671 patients avec un diabète de type 2 et une pathologie cardiovasculaire connue, randomisés pour recevoir de la sitagliptine (n=7,332) ou un placebo (n=7,339) en plus des traitements usuels. L’analyse présentée cette année s’est intéressée au délai de survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque et a montré des résultats identiques dans le groupe sitagliptine et dans le groupe contrôle (hazard ratio : 1,00; IC 95% : 0,83-1,20). Aucune différence non plus si l’on isole le sous-groupe de patients qui avait des antécédents d’insuffisance cardiaque (interaction, p = 0,666).

TECOS: Résultats chez les patients avec une insuffisance cardiaque

	Sitagliptine, n=1303 (%)	Placebo, n=1340 (%)	P
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque	7,4	7,0	0.86
Décès cardiovasculaire	9,2	9,9	0.46
Hospitalisation pour IC/Décès CV	14,0	14,3	0.71
Décès toute cause	12,7	13,6	0.46

« Cette analyse plus poussée de TECOS montre l’absence d’augmentation du risque d’insuffisance cardiaque ou d’autres effets secondaires avec la sitagliptine », a affirmé le Dr Paul Amstromg (Université d’Alberta, Edmonton, Canada), un des investigateurs de l’étude.

Douleurs articulaires sous sitagliptine Si elle n’aggrave pas l’insuffisance cardiaque, la sitagliptine peut être à l’origine de fortes douleurs articulaires. L’alerte émane de la FDA qui a signalé il y a quelques jours à peine cet effet secondaire des inhibiteurs de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [3]. Heureusement, la douleur disparait en moins d’un mois après que les patients arrêtent le médicament. La FDA dit avoir répertorié 33 cas d’arthralgies sévères associées aux inhibiteurs de DPP-4 entre octobre 2006 et décembre 2013 dont 28 concernent la sitagliptine (Januvia, Merck & Co, Inc). Les autres cas sont à mettre en relation avec les gliptines sur le marché (saxagliptin, Onglyza, d’AstraZeneca, linagliptine, Tradjenta de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, alogliptin, Nesina deTakeda Pharmaceutical Company).

Comment expliquer le signal de sécurité sur les IC observé dans SAVOR-53 ?

Quant à savoir pourquoi SAVOR-53 avait fait apparaitre un signal sur les IC, contrairement à l’étude EXAMINE avec l’alogliptine, un autre DPP-4 (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb), le cardiologue canadien avance plusieurs explications (qui ne sont que spéculations, à ce stade) :

-une différence dans les populations enrôlées (celle d’EXAMINE étant plus homogène) ;

-une différence de prise en charge sur le fond,

-des variations dans la définition des évènements relatifs à l’IC entre les 2 études,

-possiblement des différences pharmacologiques intrinsèques aux deux inhibiteurs de DDP-4.

Conclusion de l’orateur : « la sitagliptine peut être utilisée en toute sécurité chez les patients avec un diabète de type 2, sans inquiétude particulière quant au risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. »

En revanche, au-delà de leur impact sur la glycémie, ni la saxagliptine, ni l’alogliptine n’ont fait pas la démonstration d’un effet bénéfique quelconque sur le risque cardiovasculaire. Une information à remettre dans le contexte de la dure concurrence entre les nouveaux antidiabétiques.

Les laboratoires Boehringer Ingelheim ont en effet annoncé le 20 août dans un communiqué que, testée sur près de 7000 patients diabétiques 2 à haut risque cardiovasculaire, l’empagliflozine (Jardiance^®), de la nouvelle classe thérapeutiques des gliflozines, avait atteint le critère primaire (décès CV, infarctus et AVC non fatals) et démontré une supériorité en termes de réduction du risque CV [4].

 

TECOS a été financée par Merck. Le Dr Armstrong a rapporté des bourses de recherche de Boehringer Ingelheim, Merck, Bayer, et CSL; des financements de Bayer, AstraZeneca, Merck, Servier, et Novartis; et un travail de consultant pour Boehringer Ingelheim, Merck, AstraZeneca, et Eli Lilly.

 

REFERENCES :

1. Amstrong P. New TECOS Analysis Adds Heart Failure Data For Sitagliptin, ESC 2015, 31/08/15.

2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

3. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain, 28/08/15.

4. Boehringer Ingelheim. Jardiance® demonstrated cardiovascular (CV) risk reduction in people with type 2 diabetes at high risk for CV events, 20/08/15.

Citer cet article: Stéphanie Lavaud. TECOS : confirmation de l’absence de majoration des insuffisances cardiaques sous sitagliptine - Medscape - 8 sept 2015.