Infarctus : échec du post-conditionnement par ciclosporine dans CIRCUS

Vincent Bargoin

Auteurs et déclarations

30 août 2015

Londres, Royaume-Uni – L’administration de ciclosporine juste avant angioplastie pour infarctus du myocarde ST+ (IDM-ST) n’améliore pas le pronostic clinique à 1 an. L’étude CIRCUS (does Cyclosporine ImpRove Clinical oUtcome in ST elevation myocardial infarction) présentée par le Pr Michel Ovize (Hospices civils de Lyon) lors du congrès de l’European Society of Cardiology ESC 2015 , et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine, est négative [1,2].

(Davantage d’informations sur le blog de Medscape France à l'ESC Congress 2015.)

« Nous avons été surpris et déçus » a résumé le Pr Ovize.

 
Nous avons été surpris et déçus – Pr Michel Ovize
 

Surpris puisqu’une phase II, publiée en 2008, avait, elle, montré des résultats positifs sur le pic de créatine kinase [3], qui s’ajoutaient aux données théoriques et animales sur le bénéfice d’une prévention des lésions de reperfusion.

Déçus parce que l’administration de ciclosporine pour bloquer l’ouverture des pores de transition mitochondriaux lors de la reperfusion, était l’aboutissement de longues années de travaux sur le principe du post-conditionnement cardiaque. Le Pr Ovize est d’ailleurs considéré internationalement comme l’un des pionniers de ces travaux.

Brève histoire du conditionnement ischémique
Comment est-on arrivé à l’idée d’utiliser la ciclosporine en prévention des lésions de reperfusion ? L’histoire commence en 1985, lorsqu’il est montré pour la première fois, chez l’animal, que le myocarde peut être préconditionné à l’ischémie, et que cet « entrainement » améliore le pronostic après un IDM. Evidemment inapplicable à l’homme, l’idée du préconditionnement est reprise sous la forme d’un post-conditionnement, consécutif à l’IDM, mais préalable à l’angioplastie, et visant non plus à accoutumer le myocarde à l’ischémie de l’IDM, mais à prévenir autant que faire se peut les lésions de reperfusion, liées à l’angioplastie. Les premiers essais sont basés sur des cycles de gonflage/dégonflage du ballon, réalisés de manière parfaitement empirique. Des résultats favorables sont pourtant publiés en 2003 [4]. C’est seulement avec la mise en cause du pore de transition mitochondrial dans ces lésions que les choses peuvent évoluer. Il est démontré qu’en cas d’ischémie, puis de reperfusion brutale, l’ouverture de ce pore est responsable de la mort cellulaire. Or, le principal constituant de ce pore est la cyclophiline D, qu’inhibe précisément la cicplosporine.

CIRCUS est une étude multicentrique, menée dans 42 centres, principalement français avec des participations espagnoles, belges. Elle porte sur 990 patients, admis pour IDM antérieur avec élévation du segment ST, en moyenne 3,4 heures après l’apparition des symptômes, et traités en moyenne une heure après leur admission.

Précisions sur la population de CIRCUS
L’étude a inclus des sujets âgés en moyenne de 60 ans ; 82% d’hommes.
Killip I : 87% ; TIMI 0 : 80% ; thromboaspiration : 76% ; stenting : 88% ; TIMI 3 après angioplastie : 91%.

Ces patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir de la CicloMulsion® en IV (2,5 mg/kg) juste avant l’angioplastie, ou une injection placebo.

Le critère primaire était un composite associant décès toutes causes, apparition d’une insuffisance cardiaque (IC) durant l’hospitalisation, la réhospitalisation pour IC, et le remodelage ventriculaire gauche (VG) à l’échographie (augmentation > 15% du volume VG en fin de diastole).

Les critères secondaires étaient le changement de la fraction d’éjection VG, et l’évolution des volumes VG en fin de diastole et en fin de systole, les récurrences d’IDM, l’apparition d’angor instable et les AVC.

Le suivi a été de 1 an. On note que le remodelage n’a pas été mesuré correctement chez 17,4% des participants.

Pour faire court rien ne sort. L’incidence du critère primaire est de 59% dans le groupe ciclosporine, contre 58,1% dans le groupe contrôle (p=0,77). Lorsque les différents critères du composite sont considérés séparément, les écarts restent non significatifs. De même pour les critères secondaires. Enfin, l’exclusion des patients ne disposant pas de données échographiques adéquates (n ciclosporine = 395 ; n contrôle = 396) ne change pas les résultats.

« Ces résultats totalement négatifs ne changent rien au fait qu’une stratégie reste hautement souhaitable pour prévenir les lésions de reperfusion » a souligné le Pr Ovize dans sa conclusion. En effet, dans cette population à haut risque, un quart des patients est décédé ou a été hospitalisé pour insuffisance cardiaque dans les 12 mois suivant l’IDM-ST.

« La fenêtre de traitement est très étroite. Il existe par ailleurs de nombreux facteurs confondants, et les interactions médicamenteuses sont toujours possibles lors de la prise en charge de ces patients », a-t-il avancé en conférence de presse. Quoi qu’il ne soit, « malgré les résultats de CIRCUS, les lésions de reperfusion restent un concept cliniquement important ».

Le post-conditionnement par la ciclosporine a-t-il un avenir ?

La question peut maintenant se poser, de savoir si l’échec de CIRCUS condamne définitivement le principe du post-conditionnement ischémique. Selon Derek J. Hausenloy et Derek M. Yellon (University College, Londres) qui signent un éditorial dans le NEJM, la réponse est non. D’abord parce que les lésions de reperfusion constituent une cible thérapeutique jusqu’à présent « négligée », et qu’il faut donc continuer à chercher de ce côté.

Ensuite parce qu’il reste une cause possible de l’échec de CIRCUS, qu’il faut exclure avant toute conclusion définitive : le conditionnement de la ciclosporine utilisée.

Dans CIRCUS, c’est en effet la CicloMulsion®, du laboratoire suédois NeuroVive, qui a été administrée aux patients, et non la « classique » Sandimmune® de Novartis, qui avait, elle, été utilisée en 2008. Ce choix tient au fait que la ciclosporine de Novartis est diluée dans de l’huile de ricin, susceptible de provoquer une sensibilisation allant jusqu’au choc anaphylactique. Dans la CicloMulsion®, la ciclosporine est solubilisée dans une émulsion lipidique.

A priori, les deux produits présentent des biodisponibilités équivalentes. Le problème est que l’huile de ricin d’une part, et l’émulsion lipidique d’autre part, sont l’une et l’autre susceptible d’agir sur la cible de la ciclosporine dans cette indication, c’est-à-dire le pore de transition mitochondrial. Et tant que cette explication n’a pas été exclue, on ne peut conclure à l’échec définitif de la ciclosporine en prévention des lésions de reperfusion dues à l’angioplastie.

Interrogé par Medscape France, le Pr Ovize indique ne pas trop se reposer sur cette hypothèse.

On saura de toutes façons prochainement à quoi s’en tenir, puisque l’étude italienne CYCLE (CYCLosporinE A in Reperfused Acute Myocardial Infarction -clinicaltrial.gov : NCT 01650662), mentionnée par les deux éditoritalistes, s’est achevée en octobre dernier. Elle porte sur 410 patients traités, eux, par Sandimmune®. « Ses résultats sont attendus avec impatience, même si le critère principal de l’étude n’est pas clinique mais électrocardiographique (résolution du segment ST) ».

Le Pr Ovize déclare des activités de consultant pour Neurovive Pharmaceuticals.
L’étude CIRCUS a bénéficié du financement du Ministère de la santé, du Programme Hospitalier de Recherche Clinique National (PHRC).
NeuroVive Pharmaceuticals a fourni gratuitement le CicloMulsion®.

 

REFERENCES :

1. Ovize M. Does Cyclosporine Improve clinical outcome in ST elevation myocardial infarction ? The CIRCUS trial. Hot Line I. Congrès de la Société Européenne de Cardiologie. Londres, 30 août 2015.

2. Cung TT, Morel O, Cayla G et coll. Cyclosporine before PCI in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med 2015 ; DOI:10.1056/NEJMoa1505489.

3. Piot C, Croisille P, staat P et coll. Effet of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardila infarction. N Engl J Med 2008;359:473-81.

4. Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME et coll. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditionning during reperfusion: comparison with preconditionning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:H579-H588..

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